Réponse immunitaire : déterminants liés à l'X et biais sexuel

Responsable(s) de projet

La nature et la force de la réponse immunitaire diffèrent entre les femmes et les hommes. Alors que les femmes présentent des réponses immunitaires plus vigoureuses aux infections, elles souffrent également davantage d'autoimmunité (comme le lupus érythémateux systémique (SLE)). Il est de plus en plus clair que non seulement les hormones sexuelles mais aussi les loci associés aux chromosomes sexuels régulent les voies biologiques communes aux maladies autoimmunes et infectieuses. C'est particulièrement clair pour TLR7, un récepteur aux ARNs simple brin codé par un gène situé sur le chromosome X. Alors que la réponse immunitaire innée initiée par TLR7 est essentielle pour la défense contre les virus à ARN, TLR7 peut également répondre à des ARNs endogènes, conduisant potentiellement à une autoimmunité s'il n'est pas correctement contrôlé. L’échappement à l'inactivation du chromosome X (ICX) pourrait contribuer à ce dimorphisme sexuel. En effet, bien que l’ICX  soit établie de manière stable à un stade précoce de l'embryogenèse femelle, environ 20% des gènes humains liés à l'X échappent à l’ICX dans certains tissus, et sont donc exprimés à partir des deux chromosomes X féminins. Il a été montré à l'aide de souris transgéniques que l'expression de 2 copies du gène Tlr7 est suffisante pour induire le SLE. En collaboration avec Dr JC Guéry (Infinity, Toulouse, France) nous avons démontré que TLR7 échappe à l’ICX dans une fraction des cellules immunitaires féminines. L'échappement à l’ICX de TLR7 pourrait donc avoir un impact sur la réponse immunitaire innée et adaptative. Dans le cadre d'un projet collaboratif, nous étudions les mécanismes d'échappement de TLR7 à l’ICX dans les cellules immunitaires.

Membres du projet

En collaboration avec Dr JC Guéry (Infinity, Toulouse, France), nous avons démontré que le gène lié à l'X TLR7, codant un récepteur à ARN simple brin, peut échapper à l’ICX dans une fraction des cellules immunitaires de la femme (1,2). Étonnamment, les cellules B exprimant TLR7 de manière biallélique étaient plus réactives que les cellules monoalléliques à des points de contrôle spécifiques de la différenciation des cellules B qui impliquent la signalisation via TLR7. Bien que cette surexpression de TLR7 donne aux femmes un avantage direct avec une plus grande immunité innée et adaptative contre des agents pathogènes sélectionnés ou des auto-composants contenant des ARNs, elle peut également expliquer la plus grande sensibilité des femmes aux maladies auto-immunes induites par les anticorps TLR7, telles que le SLE. Nous souhaitons maintenant comprendre les mécanismes d'échappement de TLR7 dans les cellules immunitaires.

  1. Souyris M, et al, Chaumeil J, Mejia JE, Guéry JC. Science Immunol 2018;3: pii: eaap8855.
  2. Souyris M, Mejia JE, Chaumeil J, Guéry JC. Semin Immunopathol 2018;41:153.

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