Institut de recherche biomédicale
     
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    Équipe : Neutrophiles et vascularites

    Responsable

     portrait-chercheur-veronique-witko-sarsat

    Le projet de recherche de l’équipe explore la biologie du neutrophile qui est une cellule essentielle dans l’inflammation et dans la défense contre les bactéries. Cependant, lorsque les neutrophiles activés ne sont pas éliminés, ils peuvent détruire les tissus.
    Notre équipe étudie les neutrophiles dans des vascularites autoimmunes car ils jouent un rôle pivot dans la perturbation du système immunitaire et dans la destruction des vaisseaux.
    Les nouveaux mécanismes de contrôle des neutrophiles que nous découvrons peuvent être importants dans d’autres maladies où les neutrophiles sont impliqués comme l’arthrite, l’inflammation pulmonaire, le choc septique et le cancer.

    Les vascularites autoimmunes associées aux autoanticorps dirigés contre les polynucléaires neutrophiles (appelés ANCA : anti-neutrophil cytoplasmic antibody) sont un exemple d’inflammation systémique au cours desquelles la persistance des neutrophiles activés au site inflammatoire est le signe d’un défaut de résolution de l’inflammation et entraîne la nécrose des petits vaisseaux.

    L’équipe étudie la biologie fondamentale du neutrophile afin de comprendre les mécanismes moléculaires effecteurs du neutrophile (en particulier les oxydants et les protéases) couplés aux mécanismes qui régulent ses différentes formes de mort cellulaire (Projet Léa Remy-Tourneur) (Thème de recherche 1). Notre projet de recherche est également focalisé sur l’étude structurale et fonctionnelle de la proteinase 3 qui est la cible d’ANCA  (Thème de recherche 2). La protéinase 3 exprimée à la surface des neutrophiles apoptotiques est considérée comme un « signal de danger » par les macrophages et perpétue l’inflammation en empêchant sa résolution.Grâce à la génération d’une souris transgénique exprimant la protéinase 3 humaine,  nous proposons d’identifier les mécanismes physiopathologiques activés par la protéinase 3 lors d’inflammation dominés par les neutrophiles, comme c’est le cas dans les vasculatites, la polyarthrite rhumatoïde, la mucoviscidose (Projet Nathalie Thieblemont). (Thème de recherche 3). Les relations entre cellules immunes et cellules vasculaires (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses vasculaires) sont également étudiées dans les mécanismes de l’inflammation et du remodelage vasculaire (Projet Luc Mouthon) (Thème de recherche 4).

    L’équipe bénéficie d’un recrutement de patients atteints de vascularite systémique du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique » à l’hôpital Cochin. Ses étroites relations avec le service de Médecine Interne ainsi que ses connections avec les différents services cliniques de l’hôpital Cochin en particulier le service de Pneumologie qui est Centre National de Référence pour la Mucoviscidose, pour les études des neutrophiles dans la mucoviscidose, sont un atout certain pour mener une recherche multidisciplinaire, à la fois fondamentale et translationnelle vers la clinique.

     

     Actualités

    Congrès internationaux

    Véronique Witko-Sarsat est invitée au 52th annual meeting of the Society for Leukocyte Biology "Tissue specific immunity: translating our discoveries" à Boston les 15-18 novembre 2019.

    Véronique Witko-Sarsat a participé au Deutcher Rheumtologie Kongress 2020-virtuell (Munich, 9-12 September 2020).

     

    Réseaux et instances scientifiques

    L’équipe fait partie du Labex Inflamex depuis 2011 et renouvelé en 2019

    L’équipe a obtenu le prestigieux label de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). Gage d’excellence, le label « équipe FRM » est attribué pour trois ans et vise à financer des travaux innovants en biologie, à fort potentiel d’application en santé humaine.

    label FRM

     

    SOCIETES SAVANTES

    Véronique Witko-Sarsat

    • Véronique Witko-Sarsat a été élue au Conseil Scientifique de la Fondation Arthritis (2020-2023).

    Les jeunes chercheurs de l’Institut Cochin mis à l'honneur par la Society for Leukocyte Biology.

     

    ACTIVITES EDITORIALES

    Véronique Witko-Sarsat est membre du comité éditorial du Journal of Innate Immunity depuis sa création en 2009

    Depuis septembre 2020, Véronique Witko-Sarsat est Editeur Associé (Senior Associate Editor)  dans le  Journal of Leukocyte Biology

     

    Publications majeures

     ACTU WEB :

    L'équipe vient de publier une étude protéomique qui montre que les neutrophiles de patients atteint de GPA ont des anomalies intrinsèques dans les voies qui régulent leur mort programmée et que cela a des implications cliniques directes.

    Publication des travaux de l’équipe montrant l’intérêt thérapeutique de cibler le proliferating cell nuclear antigen (PCNA) cytoplasmique dans le neutrophile afin d’obtenir un puissant effet anti-inflammatoire.
    • Ohayon D, De Chiara A, Dang PM, Thieblemont N, Chatfield S, Marzaioli V, Burgener SS, Mocek J, Candalh C, Pintard C, Tacnet-Delorme P, Renault G, Lagoutte I, Favier M, Walker F, Hurtado-Nedelec M, Desplancq D, Weiss E, Benarafa C, Housset D, Marie JC, Frachet P, El-Benna J, Witko-Sarsat V. Cytosolic PCNA interacts with p47phox and controls NADPH oxidase NOX2 activation in neutrophils. J Exp Med. 2019 Sep 6. pii: jem.20180371.
    • Everts-Graber J, Martin KR, Thieblemont N, Mocek J, Roccabianca A, Chafey P, Le Gall M, Tacnet-Delorme P, Reutelingsperger CP, Naccache JM, Bonnotte B, Karras A, Puéchal X, Guillevin L, Terrier B, Frachet P, Perretti M, Mouthon L, Witko-Sarsat V. Proteomic analysis of neutrophils in ANCA-associated vasculitis reveals a dysregulation in proteinase 3-associated proteins such as annexin-A1 involved in apoptotic cell clearance. Kidney Int. 2019; 96:397-408.
    •  Martin KR, Pederzoli-Ribeil M, Pacreau E, Burgener SS, Dahdah A, Candalh C, Lauret E, Foretz M, Mouthon L, Lucas B, Thieblemont N, Benarafa C, Launay P, Witko-Sarsat V.  Transgenic mice expressing human proteinase 3 exhibit sustained neutrophil-associated peritonitis.  Immunol. 2017; 199:3914-3924.
    • Mouasni S, Gonzalez V, Schmitt A, Bennana E, Guillonneau F, Mistou S, Avouac J, Ea HK, Devauchelle V, Gottenberg JE, Chiocchia G, Tourneur L. The classical NLRP3 inflammasome controls FADD unconventional secretion through microvesicle shedding. Cell Death Dis. 2019; 10:190
    • Hadjadj J, Canaud G, Mirault T, Samson M, Bruneval P, Régent A, Goulvestre C, Witko-Sarsat V, Costedoat-Chalumeau N, Guillevin L, Mouthon L, Terrier B; French Vasculitis Study Group. mTOR pathway is activated in endothelial cells from patients with Takayasu arteritis and is modulated by serum immunoglobulin G. Rheumatology. 2018;57:1011-1020.
    • Ohayon D, De Chiara A, Chapuis N, Candalh C, Mocek J, Ribeil JA, Haddaoui L, Ifrah N, Hermine O, Bouillaud F, Frachet P, Bouscary D and Witko-Sarsat V. Active nuclear export of PCNA is a key mechanism to connect glycolysis and cell survival in acute myeloid leukemia. Sci Rep. 2016; 6:35561. doi: 10.1038/srep35561.
    • Millet A, Martin KR, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S, Witko-Sarsat V. Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune vasculitis. J Clin Invest. 2015; 125:4107-21.

     

    Revues récentes

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Equipes du département