Contrôle de l’activation et de la mort des neutrophiles dans la mucoviscidose

Projet

La mucoviscidose est caractérisée par une infection chronique par Pseudomonas aeruginosa et une inflammation pulmonaire au cours de laquelle les neutrophiles ont un potentiel excessivement délétère. Les neutrophiles dont les mécanismes d'activation sont dérégulés sont maintenant considérés comme des cibles thérapeutiques afin de contrôler cette inflammation pulmonaire
Nos travaux ont pour but de comprendre les mécanismes qui contrôlent l’activation et la mort des neutrophiles dans la mucoviscidose.
Nos études sont menées en collaboration avec le Pr Pierre-Régis Burgel et le Dr Clémence Martin dans le service de Pneumologie de l’Hôpital Cochin.
Le neutrophile est une cellule clé dans l’inflammation pulmonaire associée à la mucoviscidose. Schéma récapitulatif des différents mécanismes génétiques et immunologiques pouvant participer à l’inflammation pulmonaire dans la mucoviscidose et mettant en jeu différents types cellulaires.
La mucoviscidose est caractérisée par une mutation dans la proteine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance) qui est un canal chlorure. Un défaut d’activité du CFTR dans la cellule épithéliale conduit à un épaississement des sécrétions bronchiques, à des infections bactériennes et une inflammation chronique dominée par les neutrophiles. Leur persistance dans les poumons aboutit à une insuffisance respiratoire.

schéma projet Contrôle de l’activation et de la mort des neutrophiles dans la mucoviscidose équipe Witko

Les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose ont une survie exagérée due à une augmentation de l’expression de PCNA
Dans notre équipe, nous avons observé que les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose ont un retard d'apoptose associé à une expression accrue de PCNA, favorisant leur persistance sur le site inflammatoire. De façon intéressante, l'inhibition de PCNA par un peptide p21 permet de rétablir une apoptose normale.
Favoriser l'apoptose des neutrophiles dans la mucoviscidose : une nouvelle voie thérapeutique ?
Dans la même ligne thérapeutique, nous avons montré que la Roscovitine, inhibiteur synthétique des cyclines dépendantes des kinases déclenche l'apoptose des neutrophiles dans la mucoviscidose et rétablit une apoptose semblable à celle des donneurs sains (Moriceau et al J innnate Immunity 2009).
La roscovitine est actuellement testée dans un essai clinique chez les patients atteints de mucoviscidose

schéma projet Contrôle de l’activation et de la mort des neutrophiles dans la mucoviscidose équipe Witko

Financements

Contact

Véronique Witko-Sarsat

Contacter par mail