Projet 3 - Perturbations de la phagocytose et de l’activation des fonctions des macrophages par les infections virales (VIH, virus respiratoires)

Projet

Les macrophages sont la cible majeure du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et représentent un réservoir productif du virus en raison de  leur résidence aux effets cytopathiques du virus. Nous avons contribué à démontrer que bloquer le trafic du corécepteur CCR5 inhibe l’infection des macrophages par le VIH-1 (Boncompain et al., 2019). L’infection des macrophages par le VIH-1 entraine une déficience sévère de la fonction de ces cellules, qui permet le développement de pathogènes opportunistes. Nous avons démontré que les macrophages infectés par VIH-1 présentent des défaut de phagocytose due au facteur de virulence Nef (Mazzolini et al., 2010) ainsi que de des défauts dans la maturation des phagosomes et dans la clairance bactérienne causés par la protéine virale Vpr qui interagit avec les moteurs associés aux microtubules (Dumas et al., 2015). Nous continuons à caractériser le développement des bactéries opportunistes, notamment une souche invasive de Salmonella Typhimurium (iNTS) qui a émergé dans des patients africains infectés par le VIH-1 (collaboration avec Dr Jay Hinton, Dr Melita Gordon, Liverpool et Malawi) (Le-Bury et al., 2020). L’interaction complexe entre les cellules infectées, le VIH-1 et les iNTS est analysée en collaboration avec Emmanuel Saliba et Alexander Westermann (Würzburg) grâce au soutien du  Sidaction.

Les macrophages alvéolaires sont les cellules de l’immunité innée les plus abondantes trouvées dans les voies respiratoire, qui jouent un rôle crucial dans l’homéostasie de ces dernières. Ils présentent un défaut de capacités d’élimination des pathogènes, qui est souvent exacerbé par l’infection par les rhinovirus humains (RVH) (Jubrail et al., 2017), lors de maladies inflammatoires chroniques tel que l’asthme ou la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Nous analysons les mécanismes conduisant à ces défauts de phagocytose en collaboration avec Astra Zeneca et Pierre-Regis Burgel (Hôpital Cochin). Nous avons observé que la réponse cytokinique est modifiée lorsque les macrophages sont infectés par le RVH et sont exposés à des produits bactériens (Jubrail et al., 2018). Nous avons identifié la protéine Arpin comme étant la cible des RVH, expliquant le défaut de phagocytose lors de la capture des bactéries par les macrophages (Jubrail et al., 2020). La capacité de dégradation, ainsi que la reprogrammation, des macrophages induits par le virus sont en cours d’investigation. Une analyse transcriptomique de macrophages traités au RVH nous permet d’identifier de nouvelles cibles virales, ouvrant de nouvelles voies pour des stratégies thérapeutiques potentielles.

Référence

  1. Boncompain G, Herit F, Tessier S, […], Brelot A, Niedergang F, Perez F (2019). Differential screening identifies molecules specifically inhibiting CCR5 transport to the cell surface and HIV infection. Science Advances Oct 16;5(10):eaax0821. doi: 10.1126/sciadv.aax0821. eCollection 2019 Oct.
  2. Mazzolini, J., Herit, F., Bouchet, J., Benmerah, A., Benichou, S., and Niedergang, F. (2010). Inhibition of phagocytosis in HIV-1-infected macrophages relies on Nef-dependent alteration of focal delivery of recycling compartments. Blood 115, 4226-4236.
  3. Dumas, A., Le-Bury, G., Marie-Anais, F., Herit, F., Mazzolini, J., Guilbert, T., Bourdoncle, P., Russell, D.G., Benichou, S., Zahraoui, A., et al. (2015). The HIV-1 protein Vpr impairs phagosome maturation by controlling microtubule-dependent trafficking. J Cell Biol 211, 359-372.
  4. Le-Bury, G., Deschamps, C., Kizilyaprak, C., Blanchard, W., Daraspe, J., Dumas, A., Gordon, M.A., Hinton, J.C.D., Humbel, B.M., and Niedergang, F. (2020). Increased intracellular survival of Salmonella Typhimurium ST313 in HIV-1-infected primary human macrophages is not associated with Salmonella hijacking the HIV compartment. Biol Cell 112, 92-101.
  5. Jubrail, J., Kurian, N., and Niedergang, F. (2017). Macrophage phagocytosis cracking the defect code in COPD. Biomed J 40, 305-312.
  6. Jubrail, J., Africano-Gomez, K., Herit, F., Baturcam, E., Mayer, G., Cunoosamy, D.M., Kurian, N., and Niedergang, F. (2018).  HRV16 impairs macrophages cytokine response to a secondary bacterial trigger. Front. Immunol. 9 :2908.
  7. Jubrail, J., Africano-Gomez, K., Herit, F., Mularski, A., Bourdoncle, P., Oberg, L., Israelsson, E., Burgel, P.R., Mayer, G., Cunoosamy, D.M., Kurian, N., and Niedergang, F. (2020). Arpin is critical for phagocytosis in macrophages and is targeted by human rhinovirus. EMBO Rep 21, e47963.