Les membres de l'équipe
Projet
La réponse interféron beta (IFNB) est le principal acteur cellulaire de la réponse antivirale innée nécessaire à l’arrêt de la réplication et de la propagation virale. Une régulation précise de la réponse IFNB est nécessaire pour rapidement arrêter la réplication et la propagation virale tout en limitant les effets secondaires négatifs, notamment dans le cerveau où l’expression non régulée de l’IFNB a été associée à des problèmes cognitifs et des maladies neurodégénératives.
En continuité avec nos précédents travaux sur les interactions hôte-pathogènes et la régulation de l’expression du gène de l’IFNB (Bamia, 2021; Marcato, 2016; Josse, 2012; Mansuroglu, 2010; Le May, 2008), nous travaillons actuellement sur le rôle de la réponse IFNB dans l’activation de la microglie, la communication neurone/microglie et la phosphorylation pathologique de la protéine Tau principalement dans un contexte d’infection virale. En particulier dans le cas d’une infection par le virus Zika (ZIKV), un flavivirus neuropathique qui lors d’une infection néonatale ou de l’adulte peut induire chez l’homme, le macaque et la souris des neuropathies du système nerveux central associées à des problèmes cognitifs. Cependant, les réponses des neurones matures à une infection par ZIKV restent peu étudiées.
En travaillant in vitro, avec des cultures primaires de neurones et de microglies (séparément et combinées) et in vivo, avec des souris adultes immunocompétentes, nous avons montré que l’infection par ZIKV affecte l’induction de la réponse d’IFNB spécifiquement dans les neurones, inhibant la capacité de ceux-ci à arrêter la réplication du virus (Manet, 2022 soumis). L’accumulation de l’ARN de ZIKV dans les neurones infectés parait corrélée à la phosphorylation pathologique de la protéine Tau (pTau), un constituant majeur des neurones dont la phosphorylation et l’agrégation anormales sont associées à la neurodégénérescence et pour laquelle nous avons établi un rôle dans la maintenance de l’intégrité du génome neuronal (Mokrani-Benhelli, 2018; Mansuroglu, 2016 ; Sultan, 2011). Nous avons également observé la présence de pTau in vivo, dans le cerveau des souris infectées par ZIKV, dans lesquels des amas de neurones marqués pour pTau sont entourés par ces cellules microgliales non infectées et mais néanmoins actives.
Les cellules microgliales sont les cellules phagocytaires du cerveau qui jouent un rôle dans l’immunosurveillance, la neuroprotection et le façonnage des circuits neuronaux. La suractivation de la microglie en réponse aux infections peut conduire à une phagocytose anormale des synapses fonctionnelles et, subséquemment, à des troubles cognitifs. Actuellement, nos résultats indiquent un rôle majeur de l’IFNB dans l’activation des cellules microgliales dans un contexte d’infections virales.
Nos travaux sont réalisés en collaboration avec Xavier Montagutelli (Génétique de la souris, Institut Pasteur) et Marie-Christine Galas (Alzheimer & Tauopathies, UMRS1172). Ils sont financés par le CNRS, l’INSERM, l’Université Paris Cité, le programme joint européen sur les maladies neurodégénératives (JPND) – projet INSTALZ (03/2016-03/2019 coordonné par M-C.Galas) et l’ANR - projet NeuroZika (10/2020-10/2024 coordonné par E.Bonnefoy).
Référence
- Le May N, Mansuroglu Z, Léger P, Josse T, Blot G, Billecocq A, Flick R, Jacob Y, Bouloy M, Bonnefoy E (2008) A SAP30 complex inhibits IFN-b expression in Rift Valley Fever Virus infected cells. PloS Pathog. 4, e13.
- Mansuroglu Z, Josse T, Gilleron J, Billecocq A, Leger P, Bouloy M, Bonnefoy E (2010) Nonstructural NSs protein of rift valley fever virus interacts with pericentromeric DNA sequences of the host cell, inducing chromosome cohesion and segregation defects. J Virol 84: 928-939.
- Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S, Colin M, Bonnefoy E, Buée L, Galas MC (2011) Nuclear tau, a key player in neuronal DNA protection. J Biol Chem 286: 4566-4575.
- Josse T, Mokrani−Benhelli H, Benferhat R, Shestakova E, Kakanakou H, Mansuroglu Z, Billecocq A, Bouloy M, Bonnefoy E (2012) Association of the interferon−beta gene with pericentromeric heterochromatin is dynamically regulated during virus infection through a YY1−dependent mechanism. Nucleic Acids Res 40 : 4396-4411.
- Marcato V, Luron L, Laqueuvre LM, Simon D, Mansuroglu Z, Flamand M, Panthier JJ, Souès S, Massaad C, Bonnefoy E (2016) Beta-catenin up-regulates the constitutive and virus-induced transcriptional capacity of the interferon-b promoter through T-cell factor binding sites. Mol Cell Biol 36:13-29.
- Mansuroglu Z, Benhelli-Mokrani H, Marcato V, Sultan A, Violet M, Chauderlier A, Delattre L, Loyens A, Talahari S, Bégard S, Nesslany F, Colin M, Souès S, Lefebvre B, Buée L, Galas MC, Bonnefoy E (2016) Loss of Tau protein affects the structure, transcription and repair of neuronal pericentromeric heterochromatin. Sci Rep. 6:33047.
- Mokrani-Benhelli H, Mansuroglu Z, Chauderlier A, Albaud B, Gentien D, Sommer S, Schirmer C, Laqueuvre L, Josse T, Buée L, Lefebvre B, Galas MC, Souès S, Bonnefoy E (2018) Genome-wide identification of genic and intergenic neuronal DNA regions bound by Tau protein under physiological and stress conditions. Nucleic Acids Res. 46:11405-11422.
- Bamia A, Vasco Marcato V, Boissière M, Mansuroglu Z, Tamietti C, Romani M, Simon D, Tian G, Niedergang F, Panthier JJ, Flamand M, Souès S, Bonnefoy E. (2021) The NSs Protein Encoded by the Virulent Strain of Rift Valley Fever Virus Targets the Expression of Abl2 and the Actin Cytoskeleton of the Host, Affecting Cell Mobility, Cell Shape, and Cell-Cell Adhesion. J Virol. 95:e01768-20.
