Plusieurs maladies rares sont causées par des variants pathologiques affectant des gènes codant pour des facteurs impliqués dans le mécanisme de réplication de l'ADN : le syndrome de Seckel, le syndrome de Bloom et la maladie de Fanconi, pour ne citer qu'eux. Ces pathologies ont pour caractéristique commune un retard de croissance intra-utérin (aussi appelé nanisme primaire).

Le Syndrome de Meier-Gorlin (MGS) est une maladie autosomique récessive rare qui associe une petite taille avec croissance faible (nanisme primaire) à un nombre variable d’anomalies développementales comme des petites oreilles ou l’absence de rotule (ORPHA: 2554). Cette maladie rare (voire ultra-rare) est due à des variants pathologiques altérant la fonction de gènes codant des facteurs essentiels à l'initiation de la réplication, comme les sous-unités ORC1 et ORC6 du complexe ORC (complexe de reconnaissance des origines de réplication), les facteurs CDT1, GEMININ et CDC45 et certaines sous-unités du complexe MCM. Parmi ces variants, l'un d'eux affecte la fonction du gène codant la sous-unité ORC1 du complexe ORC en substituant l’arginine 105 par la glutamine dans le domaine BAH (pour "bromo-adjacent homology” en anglais). Ce domaine protéique, fortement conservé chez les mammifères, pourrait jouer un rôle majeur dans la liaison de ORC à la chromatine.

Notre équipe cherche à comprendre :
- Quelles sont les conséquences moléculaires et cellulaires de différentes mutations MGS dans les cellules humaines ?
- Existe-t-il d'autres fonctions, non canoniques, associées aux facteurs d'initiation de la réplication ?
- Quelles sont les fonctions biologiques des facteurs d’initiation de la réplication au cours de l’embryogenèse précoce ?

Pour répondre à ces questions, l'équipe bénéficie de plusieurs modèles cellulaires issus de prélèvements de patients, comme des fibroblastes et des lymphocytes, ainsi que d'un modèle murin de la pathologie. Nous collaborons également activement avec les médecins de la Filière Santé Maladies Rares OSCAR.