Plusieurs maladies rares sont causées par des variants pathologiques affectant des gènes codant pour des facteurs impliqués dans le mécanisme de réplication de l'ADN : le syndrome de Seckel, le syndrome de Bloom et la maladie de Fanconi, pour ne citer qu'eux. Ces pathologies ont pour caractéristique commune un retard de croissance intra-utérin (aussi appelé nanisme primaire).

Le Syndrome de Meier-Gorlin (MGS) est une maladie autosomique récessive rare qui associe une petite taille avec croissance faible (nanisme primaire) à un nombre variable d’anomalies développementales comme des petites oreilles ou l’absence de rotule (ORPHA: 2554). Cette maladie rare (voire ultra-rare) est due à des variants pathologiques altérant la fonction de gènes codant des facteurs essentiels à l'initiation de la réplication, comme les sous-unités ORC1 et ORC6 du complexe ORC (complexe de reconnaissance des origines de réplication), les facteurs CDT1, GEMININ et CDC45 et certaines sous-unités du complexe MCM. Parmi ces variants, l'un d'eux affecte la fonction du gène codant la sous-unité ORC1 du complexe ORC en substituant l’arginine 105 par la glutamine dans le domaine BAH (pour "bromo-adjacent homology” en anglais). Ce domaine protéique, fortement conservé chez les mammifères, pourrait jouer un rôle majeur dans la liaison de ORC à la chromatine.

Notre équipe cherche à comprendre :
- Quelles sont les conséquences moléculaires et cellulaires de différentes mutations MGS dans les cellules humaines ?
- Existe-t-il d'autres fonctions, non canoniques, associées aux facteurs d'initiation de la réplication ?
- Quelles sont les fonctions biologiques des facteurs d’initiation de la réplication au cours de l’embryogenèse précoce ?

Pour répondre à ces questions, l'équipe bénéficie de plusieurs modèles cellulaires issus de prélèvements de patients, comme des fibroblastes et des lymphocytes, ainsi que d'un modèle murin de la pathologie.