Epigénétique, réplication de l'ADN et régulation de la taille humaine

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80% des facteurs expliquant la variation de la taille dans la population humaine sont d’origine génétique. De façon inattendue, certains gènes ont une influence considérable sur la taille humaine, l’influençant de plus de 2 cm. Les gènes concernés modulent entre autres la croissance de l’os et du cartilage, ainsi que l’activation et la production d’hormones de croissance.
Parmi, les variants génétiques affectant la taille humaine, plusieurs sont localisés dans la séquence du gène ZBTB38 (Gudbjartsson et al., 2008). Il existe aussi des variants pathologiques affectant ZBTB38 associés à un retard sévère de croissance et une petite taille à l’âge adulte (Clayton et al., 2013 ; Parsons et al., 2022). Il a pu être démontré que ZBTB38 code pour un facteur de transcription à doigt de zinc capable de réguler l’expression de nombreux gènes. L’équipe étudie sa fonction pour révéler son mode d’action sur la chromatine et ses fonctions biologiques.
Ce projet s’inscrit dans les axes thématiques de la filière de santé maladies rares de l'os, du calcium et du cartilage « OSCAR » et de l’institut des maladies ostéoarticulaires de l’Université Paris Cité. Il a été initié au sein de l'équipe de Pierre-Antoine Defossez au centre d'épigénétique et destin cellulaire (UMR7216) à Paris, voir ici.

Nos résultats récents montrent que :
- ZBTB38 est une protéine régulée au niveau post-traductionnel par l’ubiquitination, ce qui régule finement son abondance dans la cellule (Miotto et al., 2014; Miotto et al., 2018).
- ZBTB38 se lie au niveau de séquences du génome présentant un motif ADN particulier, fortement méthylé (Marchal et al. soumis).
- ZBTB38 régule l'expression de gènes essentiels à la prolifération cellulaire et la croissance cellulaire, comme le facteur de réplication MCM10 ou le régulateur du cycle cellulaire CDKN1C (Miotto et al., 2014; Marchal et al., 2018).
- ZBTB38 joue un rôle important dans le cancer de la prostate. Son expression pourrait d’ailleurs servir de marqueur prédictif de la récidive et de la présence d’un cancer invasif (de Dieuleveult et al., 2020).
- ZBTB38 régule le métabolisme cellulaire, notamment l'accumulation des réactifs de l'oxygène, et la susceptibilité à certains agents chimiothérapeutiques altérant le stress oxydant (Miotto et al., 2018; de Dieuleveult et al., 2020).

Pour en savoir plus, c'est ici (publication en anglais)

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