Réservoirs VIH et dynamique des génomes viraux

Projet

L’un des défis actuels de la recherche sur l'infection à VIH demeure la compréhension des mécanismes de latence virale et de la résurgence de la virémie lors de l’arrêt des traitements antirétroviraux. C’est pour cela qu’il reste essentiel non seulement de caractériser les réservoirs viraux, tant au niveau cellulaire que moléculaire mais aussi de comprendre les mécanismes impliqués dans la réactivation de ces réservoirs pour pouvoir envisager des thérapies en vue de leur éradication.

Au cours des années, nous avons contribué à la caractérisation des réservoirs viraux chez les patients infectés par le VIH-1 et par le VIH-2, tant dans les populations de lymphocytes T CD4+ circulants et tissulaires (Ribeiro Dos Santos et al. 2011, Fabre-Mersseman et al. 2011, Samri et al. 2019) que dans les DC et des macrophages spléniques (Mc Ilroy et al. 1995 et 1996), mais aussi dans les macrophages tissulaires résidents de l'urètre masculin (Ganor, et al. 2019). De plus, grâce au développement de la technologie de quantification des ADN appelée DUSQ (DNA Ultra-Sensitive Quantification), ultra-sensible et à haut débit, nous avons récemment démontré que les ADN linéaires non intégrés du VIH-1 peuvent persister plus de 3 mois dans les cellules, montrant que la latence pré-intégrative a un rôle important dans la dynamique d’établissement du réservoir viral. Enfin, nous avons démontré qu’un traitement par l’IL-7 permet, à moyen terme, de réduire les réservoirs viraux chez les patients (Logerot et al. 2018).

Nos objectifs sont maintenant :

De caractériser la dynamique et les paramètres de la latence pré-intégrative in vitro et in vivo et plus particulièrement de préciser l’environnement moléculaire responsable de la stabilité des ADN linéaires non intégrés.
De définir des combinaisons thérapeutiques (Shock and Kill) susceptibles de stimuler la réactivation des réservoirs et leur élimination par le système immunitaire.

Membres du groupe

Jacques DUTRIEUX Chercheur statutaire Chargé de recherche

Rémi CHEYNIER Chercheur statutaire Co-responsable d'équipe

Suzanne MORGADO ITA statutaire Assistante Ingénieure

Manon BABISE Doctorant

Matthieu MAISCH Doctorant

Publications

Nicolas A, Migraine J, Dutrieux J, Salmona M, Tauzin A, Hachiya A, Estaquier J, Molina J-M, Clavel F, Hance A J and Mammano F. (2022) Genotypic and phenotypic diversity of the replication-competent HIV reservoir in treated patients. Microbiology Spectrum, In Press.

Ganor Y, Real F, Sennepin A, Dutertre CA, Prevedel L, Xu L, Tudor D, Charmeteau B, Couedel-Courteille A, Marion S, Zenak AR, Jourdain JP, Zhou Z, Schmitt A, Capron C, Eugenin EA, Cheynier R, Revol M, Cristofari S, Hosmalin A, Bomsel M. HIV-1 reservoirs in urethral macrophages of patients under suppressive antiretroviral therapy. Nat Microbiol. 2019 Apr;4(4):633-644.

Samri A, Charpentier C, Diallo MS, Bertine M, Even S, Morin V, Oudin A, Parizot C, Collin G, Hosmalin A, Cheynier R, Thiébaut R, Matheron S, Collin F, Zoorob R, Brun-Vézinet F, Autran B; ANRS CO5 IMMUNOVIR-2 Study Group. Limited HIV-2 reservoirs in central-memory CD4 T-cells associated to CXCR6 co-receptor expression in attenuated HIV-2 infection. PLoS Pathog. 2019 May 16;15(5): e1007758.

de Verneuil A, Migraine J, Mammano F, Molina J-M, Gallien S, Mouquet H, Hance A J, Clavel F and Dutrieux J. (2018) Genetically intact but fonctionally impaired HIV-1 Env glycoproteins in the T-Cell reservoir. J. Virol. 92 (4).

Logerot S, Rancez M, Charmeteau-de Muylder B, Figueiredo-Morgado S, Rozlan S, Tambussi G, Beq S, Couëdel-Courteille A and Cheynier R. (2018) HIV reservoir dynamics in HAART-treated poor immunological responder patients under IL-7 therapy. AIDS. Mar 27;32(6):715-720.

Ribeiro Dos Santos P., Rancez M., Prétet J.L., Michel-Salzat A., Messent V., Bogdanova A., Couëdel-Courteille A., Souil E., Cheynier R. and Butor C. (2011). Rapid Dissemination of SIV Follows Multisite Entry after Rectal Inoculation. PLoS One. May 9;6(5).

Fabre-Mersseman V., Dutrieux J., Louise A., Rozlan S., Lamine A., Parker R., Rancez M., Nunes-Cabaço H., Sousa AE., Lambotte O. and Cheynier R. (2011). CD4+ recent thymic emigrants are infected by HIV in vivo, implication for pathogenesis. AIDS. Jun 1;25(9):1153-1162.

Mc Ilroy D, Autran B, Cheynier R, Clauvel JP, Oksenhendler E, Debré P and Hosmalin A. (1996). Low infection frequency of macrophages in the spleen of HIV+ patients. Research in Virology 147 (2-3): 115-21.

Mc Ilroy, D., Autran, B, Cheynier, R., Wain-Hobson, S., Clauvel, J.P., Oksenhendler, E., Debré, P. and A. Hosmalin. Infection frequency of Dendritic cells and CD4+ T lymphocytes in spleens of HIV-positive patients. J. Virol., 1995; 69:4737-4745.