Le système immunitaire associé aux muqueuses est un élément essentiel des défenses contre les infections pathogènes. Ces dernières années, notre laboratoire a identifié l'interleukine 7 (IL-7) comme une cytokine produite par les muqueuses durant les premières heures suivant une infection virale (Ponte et al. 2017). Cependant, nous avons également démontré que cette cytokine stimule le recrutement de cellules immunitaires vers les tissus par l’induction massive de l'expression de chimiokines (Beq et al 2009) et pourrait donc participer à l'établissement des réponses immunitaires muqueuses. L'objectif de cette partie de notre projet est de mieux comprendre les mécanismes déclenchés par la réplication virale locale dans les muqueuses. Nous étudions les mécanismes impliqués dans la production d'IL-7 dans les tissus et ses conséquences sur la physiologie des muqueuses. Nous explorons également l'utilisation de l'IL-7 comme adjuvant vaccinal capable de stimuler le développement d'une immunité muqueuse forte et durable pour permettre une protection efficace aux portes d'entrée des agents pathogènes dans l'organisme.
Membres du projet
Projets
Mécanismes d’action de l’IL-7 dans la muqueuse digestive
Nos expériences réalisées chez le macaque (Beq et al. 2009; Ponte et al, 2017) montrent qu’il existe, dans la muqueuse intestinale, des cellules capables de répondre à l’IL-7 en produisant des chimiokines. Parmi les cellules du système immunitaire composant les muqueuses, certaines sont connues pour exprimer le récepteur à l’IL-7 (lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes) et/ou pour leur capacité à produire des chimiokines. Cependant, de nombreux autres types cellulaires participent à l’architecture et au fonctionnement des muqueuses (cellules épithéliales, fibroblastes, cellules endothéliales et musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins et lymphatiques). Ces cellules sont également décrites comme pouvant exprimer le récepteur à l’IL-7, sous certaines conditions de stimulation, et participent à l’activation de la réponse immunitaire muqueuse (Rancez et al. 2012).
Les objectifs de ce projet sont d’identifier les cellules de la muqueuse intestinale capables de répondre à l’IL-7 et d’analyser leurs contributions aux migrations cellulaires observées dans la muqueuse intestinale suite à une stimulation par l’IL-7 in vivo.
Voies de signalisation du récepteur à IL-7 dans des cellules stromales
La voie de transduction de signal induite après stimulation du récepteur à l’IL-7 (IL-7R), bien décrite dans les lymphocytes T, aboutit, via l’activation des voies JAK/STAT et PI3K, à l’augmentation du métabolisme, à la stimulation de la survie et à la prolifération des cellules T, permettant ainsi une régulation fine de l’homéostasie de ces cellules. Cependant, la voie de transduction du signal induit par l’IL-7 dans les cellules stromales (cellules épithéliales, fibroblastes, cellules endothéliales et musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins et lymphatiques…) des tissus reste méconnue.
Cette partie du projet vise à explorer les voies de transduction du signal dans différents types de cellules stromales humaines et simiennes, en particulier les cellules endothéliales et les fibroblastes de l’intestin grêle. Ces expériences seront réalisées par Western blot, immunohistochimie sur des coupes de tissus et analyse protéomique.
L'IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse
La transmission de la plupart des infections virales et bactériennes passe par voie muqueuse. Or les vaccins actuellement développés visent principalement l’établissement d’une immunité systémique, et restent peu efficaces pour induire une immunité forte au niveau des muqueuses et protéger contre les infections et la dissémination des agents pathogènes dans la population. Le développement d’un protocole de vaccination susceptible d’induire une telle immunité est donc capital et il est primordial, pour protéger les populations humaines contre les infections par voie muqueuse, de développer des adjuvants permettant d’augmenter la réponse immunitaire muqueuse induite par l’administration d’antigènes par voie muqueuse.
Le but de cette partie du projet est de développer une approche originale de vaccination muqueuse, basée sur l’utilisation de la nouvelle propriété de l’IL-7 mise en évidence au laboratoire (Beq et al. 2009). Ce projet vise à exploiter la capacité de l’IL-7 à induire, via la stimulation de la production locale de chimiokines, la relocalisation massive des cellules du système immunitaire dans les muqueuses. Cette propriété de l’IL-7 est mise à profit pour favoriser la prise en charge d’antigènes administrés par voie muqueuse, ce qui permet d’établir une réponse immunitaire muqueuse (Logerot et al 2021). Via la production locale d’anticorps susceptibles de neutraliser le virus avant sa pénétration dans l’organisme cette réponse immunitaire muqueuse devrait permettre de bloquer l’infection. Ces études sont réalisées dans des modèles d’infections virales à la fois chez la souris et le primate non-humain.
Références
Logerot S, Figueiredo-Morgado S, Charmeteau-de-Muylder B, Sandouk A, Drillet-Dangeard AS, Bomsel M, Bourgault-Villada I, Couëdel-Courteille A, Cheynier R, Rancez M. IL-7-Adjuvanted Vaginal Vaccine Elicits Strong Mucosal Immune Responses in Non-Human Primates. Front Immunol. 2021 Feb 25;12:614115. doi: 10.3389/fimmu.2021.614115.
Ponte R., Rancez M., Figueiredo-Morgado S., Dutrieux J., Fabre-Mersseman V., Charmeteau-De Muylder B., Guilbert T., Routy JP., Cheynier R. and Couëdel-Courteille A. (2017) Acute SIV infection triggers early and transient IL-7 production in the gut leading to enhanced local chemokine expression and intestinal immune cell homing. Frontiers in Immunology, 2017 May 19;8:588
Rancez M., Couëdel-Courteille A. and Cheynier R. (2012). Chemokines at mucosal barriers, impact on HIV infection. Cytokine & Growth Factor Reviews. 23(4-5):233-43.
Beq S., Rozlan S., Gautier D., Parker R., Mersseman V., Schilte C., Assouline B., Rancé I., Lavedan P., Morre M. and Cheynier R. (2009). Injection of Glycosylated Recombinant Simian IL-7 Provokes Rapid and Massive T-cell Homing in Rhesus Macaques. Blood, 114 :816-825.
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