La pandémie mondiale d’obésité et de Diabète de Type 2 (DT2) constitue un problème de santé majeur. Selon l’OMS, le nombre de décès par obésité et DT2 va doubler entre 2005 et 2030. L’urgence d’identifier de nouveaux traitements sans effets secondaires reste donc de plus en plus d’actualité et de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être développées. L’obésité et le DT2 sont associés à une résistance à l’action de l’insuline dans ses tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux…) et à des altérations du métabolisme des glucides et des lipides. Une augmentation de l'apport lipidique et/ou une réduction de l'oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) dans le foie et le muscle squelettique participent à l’instauration de l'insulinorésistance. Lorsque l’apport en AGCL excède la capacité oxydative de la cellule, l’accumulation de dérivés lipidiques toxiques interfère avec la signalisation de l’insuline et est associée à une insulinorésistance, un stress oxydant et une inflammation.
La carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) est une enzyme régulatrice clé qui contrôle l'entrée mitochondriale des acides gras à chaîne longue (AGCL). Son activité est inhibée par le malonyl-CoA, un intermédiaire métabolique de la synthèse de novo des AGCL (lipogenèse). L’axe CPT1/ malonyl-CoA est considéré comme un «senseur nutritionnel» régulant le flux d’OAG en fonction de la disponibilité relative des AGCL et du glucose. Nos recherches visent à mieux comprendre l'importance physiopathologique de l’axe CPT1/malonyl-CoA dans différents organes, tissus ou cellules, ainsi que les altérations du métabolisme glucido-lipidique dans diverses situations pathologiques. D’autres projets sont développés en étroite collaboration avec des laboratoires qui nous sollicitent étant donné notre expertise dans l’exploration des flux métaboliques grâce à des traceurs radio-marqués et de la fonction mitochondriale, en particulier par l’approche de Respirométrie de Haute Résolution.

Oxydation mitochondriale des lipides et maladies métaboliques (financé par IDEX 2015-2017, SFD  2014, SFD 2017-2021)
Nous avons montré que l'expression d'une forme constitutivement active de CPT1 (CPT1mt) dans le foie de souris adulte (Monsénégo et al. J. Hepatol. 2012) ou le muscle (Vavrova et al. Am. J. Physiol. 2016) augmentait la capacité du tissu ciblé à oxyder les AGCL et diminuait la lipotoxicité tissulaire et l'insulinorésistance induites par un régime obèsogène. L'expression musculaire de CPT1mt induit également un remodelage musculaire vers un phénotype oxydatif mimant l'exercice physique (Hénique et al. FASEB J. 2015). Ces études soulignent l'importance physiopathologique du contrôle de l'entrée des AGCL dans la mitochondrie dans les maladies métaboliques (Thèses de J. Monsénégo, C. Hénique et E. Vavrova).
La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est la complication majeure de la NAFLD car elle présente un risque potentiel d'évolution vers une cirrhose et un carcinome hépatique. Les paramètres cliniques ou biologiques ne permettent pas actuellement de prédire les lésions histologiques des patients. De plus, des altérations mitochondriales ou des défauts de phosphorylation oxydative sont généralement observés au cours de la NASH, mais le rôle précis des mitochondries dans la NAFLD reste mal compris. En étroite collaboration avec des cliniciens de l’Hôpital Jean Verdier (Bondy), nous avons examiné les interrelations entre OAG, bioénergétique mitochondriale et statut hépatique (normal, stéatose ou NASH) dans des biopsies hépatiques fraîches de patients souffrant d'obésité morbide et subissant une chirurgie bariatrique. Nos principaux résultats ont montré que l'orientation métabolique des acides gras (estérification/OAG) n'est pas affectée par l'état du foie, mais que la présence de NASH est corrélée à une altération de l'OAG complète et de la respiration mitochondriale (Thèse de N. Helmy, médecin chirurgien ; Master2 de G. Phillouze, MD chirurgien).