Métabolisme lipidique, mitochondrie et maladies métaboliques

Projet

La pandémie mondiale d’obésité et de Diabète de Type 2 (DT2) constitue un problème de santé majeur. Selon l’OMS, le nombre de décès par obésité et DT2 va doubler entre 2005 et 2030. L’urgence d’identifier de nouveaux traitements sans effets secondaires reste donc de plus en plus d’actualité et de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être développées. L’obésité et le DT2 sont associés à une résistance à l’action de l’insuline dans ses tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux…) et à des altérations du métabolisme des glucides et des lipides. Une augmentation de l'apport lipidique et/ou une réduction de l'oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) dans le foie et le muscle squelettique participent à l’instauration de l'insulinorésistance. Lorsque l’apport en AGCL excède la capacité oxydative de la cellule, l’accumulation de dérivés lipidiques toxiques interfère avec la signalisation de l’insuline et est associée à une insulinorésistance, un stress oxydant et une inflammation.
La carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) est une enzyme régulatrice clé qui contrôle l'entrée mitochondriale des acides gras à chaîne longue (AGCL). Son activité est inhibée par le malonyl-CoA, un intermédiaire métabolique de la synthèse de novo des AGCL (lipogenèse). L’axe CPT1/ malonyl-CoA est considéré comme un «senseur nutritionnel» régulant le flux d’OAG en fonction de la disponibilité relative des AGCL et du glucose. Nos recherches visent à mieux comprendre l'importance physiopathologique de l’axe CPT1/malonyl-CoA dans différents organes, tissus ou cellules, ainsi que les altérations du métabolisme glucido-lipidique dans diverses situations pathologiques. D’autres projets sont développés en étroite collaboration avec des laboratoires qui nous sollicitent étant donné notre expertise dans l’exploration des flux métaboliques grâce à des traceurs radio-marqués et de la fonction mitochondriale, en particulier par l’approche de Respirométrie de Haute Résolution.

Oxydation mitochondriale des lipides et maladies métaboliques (financé par IDEX 2015-2017, SFD  2014, SFD 2017-2021)
Nous avons montré que l'expression d'une forme constitutivement active de CPT1 (CPT1mt) dans le foie de souris adulte (Monsénégo et al. J. Hepatol. 2012) ou le muscle (Vavrova et al. Am. J. Physiol. 2016) augmentait la capacité du tissu ciblé à oxyder les AGCL et diminuait la lipotoxicité tissulaire et l'insulinorésistance induites par un régime obèsogène. L'expression musculaire de CPT1mt induit également un remodelage musculaire vers un phénotype oxydatif mimant l'exercice physique (Hénique et al. FASEB J. 2015). Ces études soulignent l'importance physiopathologique du contrôle de l'entrée des AGCL dans la mitochondrie dans les maladies métaboliques (Thèses de J. Monsénégo, C. Hénique et E. Vavrova).
La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est la complication majeure de la NAFLD car elle présente un risque potentiel d'évolution vers une cirrhose et un carcinome hépatique. Les paramètres cliniques ou biologiques ne permettent pas actuellement de prédire les lésions histologiques des patients. De plus, des altérations mitochondriales ou des défauts de phosphorylation oxydative sont généralement observés au cours de la NASH, mais le rôle précis des mitochondries dans la NAFLD reste mal compris. En étroite collaboration avec des cliniciens de l’Hôpital Jean Verdier (Bondy), nous avons examiné les interrelations entre OAG, bioénergétique mitochondriale et statut hépatique (normal, stéatose ou NASH) dans des biopsies hépatiques fraîches de patients souffrant d'obésité morbide et subissant une chirurgie bariatrique. Nos principaux résultats ont montré que l'orientation métabolique des acides gras (estérification/OAG) n'est pas affectée par l'état du foie, mais que la présence de NASH est corrélée à une altération de l'OAG complète et de la respiration mitochondriale (Thèse de N. Helmy, médecin chirurgien ; Master2 de G. Phillouze, MD chirurgien).

Schéma projet Métabolisme lipidique, mitochondrie et maladies métaboliques équipe Bouillaud

Métabolisme du sulfure d'hydrogène et NAFLD (financé par ETN-H2020 MSCA 2017-2021)
L'impact direct sur la bioénergétique mitochondriale du sulfure d'hydrogène (H2S) a été établi précédemment au sein de l’équipe (Abou-Hamdan et al. Methods in Enzymology 2015). H2S a un impact sur l'affinité cellulaire pour l'oxygène et contribuerait ainsi à la défense contre l'hypoxie (Abou-Hamdan et al. BBA Bioenergetics 2016). Des niveaux significatifs d'oxydation mitochondriale du H2S par une Sulfide Quinone Reductase (SQR) ont été démontrés dans le foie humain (Helmy et al. Nitric Oxide 2014). Les données de la littérature indiquent une diminution de la biosynthèse hépatique du H2S dans les modèles animaux de NAFLD, et l'administration de donneurs de H2S peut empêcher le développement de la NASH en diminuant la stéatose hépatique, le stress oxydant et l'inflammation (Mateus and Prip-Buus, EJCI 2021). Nous étudions actuellement l’importance de l’oxydation mitochondriale du H2S dans le foie dans différentes situations physiopathologiques (Thèse d’I. Mateus). Cette recherche fait partie du projet EU FOIE GRAS n°722619 (http://www.projectfoiegras.eu/).

Métabolisme énergétique du spermatozoïde (financé par ANR 2022-2025)
Chez les mammifères, le potentiel de fécondation des spermatozoïdes repose sur une progression efficace dans le tractus génital grâce au flagelle qui fournit la force mécanique et est aussi conditionnée par des processus de maturation se produisant dans les voies génitales masculines et féminines. Les spermatozoïdes requièrent des quantités exceptionnellement élevées d'ATP et doivent adapter leur métabolisme énergétique en fonction des nutriments disponibles tout au long de leur parcours depuis le tractus épididymaire jusqu’aux trompes de Fallope.  En collaboration avec le Dr. Aminata Touré (Institut pour l'Avancée des Biosciences, Grenoble, France), notre projet “SPERMetabo” vise à mieux comprendre le métabolisme énergétique des spermatozoïdes dans des contextes physiologiques et physiopathologiques.

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