Une caractéristique commune des désordres métaboliques tels que l'obésité et l’insulino-résistance, est leur association avec des processus inflammatoires chroniques, ainsi qu'un risque général accru d'infections. Dans ce contexte, l’hyperperméabilité intestinale a émergé comme une des bases mécanistiques contribuant à cette métaflammation. Parmi les éléments déclenchant ou soutenant cette perte d’intégrité épithéliale au cours de la cascade de la « diabésité », la dysbiose intestinale, la composition des aliments et l'hyperglycémie ont été proposés comme des candidats de choix.

Cependant, nos résultats révèlent que la sensibilité intestinale à l'insuline est diminuée lors d’une l'obésité nutritionnelle et qu’elle contrôle (indépendamment de l'hyperglycémie ou de l'adiposité) deux composantes essentielles de la barrière intestinale: les capacités bactéricides et le renouvellement de l’épithélium. Notre projet vise donc à étudier le rôle du récepteur de l'insuline en tant que garant de l’intégrité intestinale, en déterminant dans le cas d’une altération spécifique de la signalisation de l’insuline dans l’épithélium intestinal: (i) les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent le défaut de défenses anti-microbiennes, (ii) si la signalisation de l'insuline représente un mécanisme intrinsèque des cellules souches intestinales pour le maintien de la barrière intestinale.

Le succès de ce projet repose sur (i) le développement de modèles murins originaux avec une déficience spécifique de l'action de l'insuline, sans hyperglycémie ni obésité parallèle, et (ii) l'utilisation alternative d’organoïdes intestinaux murins et humains pour le criblage pharmacologique et sélectif des effecteurs du récepteur de l'insuline. Ces outils permettront l'exploration des mécanismes à l’origine de la détérioration de l’intégrité intestinale suite à la perte locale de signalisation de l'insuline, données essentielles à la conception de stratégies préventives et thérapeutiques.