Contrôle de l'homéostasie intestinale par la signalisation de l'insuline et du glucose.

Membres du projet

Sandra GUILMEAU Chercheur statutaire MCU

Projet

Contexte

L'intestin, un carrefour de la régulation énergétique

Les envolées de la prévalence mondiale du diabète de type 2 (DT2) et de l’obésité sont intimement corrélées, l’obésité étant le premier facteur de risque de diabète (Klein S et al., Cell Metabolism 2022). A ces statistiques alarmantes s’ajoutent les risques associés à un large éventail de complications métaboliques tels que l’hypertension artérielle, la dyslipidémie, l’insuffisance cardiaque, ou la stéato-hépatite non alcoolique. Bien qu’un nombre croissant de traitements pharmacologiques pour le DT2 et l'obésité ait été développé, moins de 50% des personnes atteintes de DT2 atteignent les objectifs du traitement (Garcia-Perez LE et al., Diabetes Therapy 2013), et aucune des thérapies actuellement disponibles n'arrête la progression du traitement diabétique vers un traitement axé sur l'insuline.

Dans le cas du DT2, des décennies de recherche sur la régulation de la glycémie ont conduit au développement de thérapies principalement axées sur l’augmentation de la sécrétion par le pancréas ou le ciblage des organes effecteurs de l’insuline (tissu adipeux, muscle, foie), afin améliorer son action et ainsi abaisser la glycémie (Nauck MA et al., The Lancet 2021). Concernant le traitement de l'obésité, la plupart des approches déployées ont ciblé les circuits de régulation de l'appétit par le système nerveux central. Cependant, des stratégies alternatives visent les tissus directement impliqués dans la régulation de l’homéostasie énergétique (muscle, tissu adipeux), afin d’augmenter la dépense énergétique (Müller TD et al., Nature Reviews Drug Discovery 2022).

Cependant, de nouvelles explorations fondamentales et translationnelles ont conduit à montrer que le ciblage du tractus gastro-intestinal (GI) occupe une place privilégiée dans le traitement de l'obésité et du DT2 (Gimeno RE et al., Cell Metabolism 2020). Aujourd’hui, les stratégies thérapeutiques les plus efficaces impliquent en effet la modification anatomique du GI (chirurgie bariatrique) ou l'imitation des signaux qui en sont issus (pharmacothérapie basée sur les peptides intestinaux). Par ailleurs, l’implication du microbiote intestinal dans la survenue de l’obésité ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques (Aron-wisnewsky J et al., Gastroenterology 2021). La recherche est donc au cœur d'une révolution rapide visant à mieux comprendre la complexité de la fonction intestinale et son implication sur l’homéostasie énergétique. Un défi consistera notamment à transformer ces connaissances en thérapies sûres et efficaces (traitements pharmacologiques et/ou visant à modifier la flore intestinale), qui permettraient une perte de poids et un contrôle de la glycémie durables, et donc une rémission du diabète similaire à celle observée après une chirurgie bariatrique.

Contrôle de la fonction barrière intestinale par l’action locale de l’insuline.

Une caractéristique commune des désordres métaboliques tels que l'obésité et l’insulino-résistance, est leur association avec des processus inflammatoires chroniques, ainsi qu'un risque général accru d'infections. Dans ce contexte, l’hyperperméabilité intestinale a émergé comme une des bases mécanistiques contribuant à cette métaflammation. Parmi les éléments déclenchant ou soutenant cette perte d’intégrité épithéliale au cours de la cascade de la « diabésité », la dysbiose intestinale, la composition des aliments et l'hyperglycémie ont été proposés comme des candidats de choix.

Cependant, nos résultats révèlent que la sensibilité intestinale à l'insuline est diminuée lors d’une l'obésité nutritionnelle et qu’elle contrôle (indépendamment de l'hyperglycémie ou de l'adiposité) deux composantes essentielles de la barrière intestinale: les capacités bactéricides et le renouvellement de l’épithélium. Notre projet vise donc à étudier le rôle du récepteur de l'insuline en tant que garant de l’intégrité intestinale, en déterminant dans le cas d’une altération spécifique de la signalisation de l’insuline dans l’épithélium intestinal: (i) les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent le défaut de défenses anti-microbiennes, (ii) si la signalisation de l'insuline représente un mécanisme intrinsèque des cellules souches intestinales pour le maintien de la barrière intestinale.

Le succès de ce projet repose sur (i) le développement de modèles murins originaux avec une déficience spécifique de l'action de l'insuline, sans hyperglycémie ni obésité parallèle, et (ii) l'utilisation alternative d’organoïdes intestinaux murins et humains pour le criblage pharmacologique et sélectif des effecteurs du récepteur de l'insuline. Ces outils permettront l'exploration des mécanismes à l’origine de la détérioration de l’intégrité intestinale suite à la perte locale de signalisation de l'insuline, données essentielles à la conception de stratégies préventives et thérapeutiques.