Membres du projet
Projets
La O-GlcNAcylation
Une modification post-traductionnelle dépendant de la disponibilité en glucose.
La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle réversible des protéines cytosoliques, nucléaires et mitochondriales. A l’instar des phosphorylations, la O-GlcNAcylation peut contrôler leur activité, leur stabilité ou leur localisation sub-cellulaire, mais utilise un sucre (le N-Acétyglucosamine ou GlcNAc) plutôt qu’un phosphate pour modifier les résidus sérines et thréonine des protéines. La O-GlcNAcylation dépend étroitement de l’environnement nutritionnel de la cellule, et en particulier de la disponibilité en glucose. De fait, une fraction du glucose qui entre dans la cellule est dirigée vers la voie de biosynthèse des hexosamines et conduit à la production de l’UDP-GlcNAc, substrat utilisé par l’OGT (O-GlcNAc Transferase) pour O-GlcNAcyler les protéines. La réaction inverse est catalysée par l’OGA (O-GlcNAcase), qui retire le groupement GlcNAc des protéines. La O-GlcNAcylation a été impliquée dans diverses pathologies chroniques comme le diabète, l’obésité et le cancer.
O-GlcNAcylation et maladies métaboliques
Nos travaux antérieurs ont permis de montrer que la O-GlcNAcylation peut participer au phénomène de gluco-lipotoxicité au niveau de la cellule hépatique et beta-pancréatique (Kuo et al., 2008 ; Guinez et al., 2011 ; Fardini et al., 2014 ; Filhoulaud et al., 2019) en particulier en modifiant l’activité de facteurs de transcriptions comme FoxO1 et ChREBP. Alors que l’excès de O-GlcNAcylation peut avoir des effets délétères vis-à-vis de certaines complications diabétiques (Issad et al., 2010), plusieurs travaux suggèrent que la O-GlcNAcylation a également des effets protecteurs vis-à-vis des processus inflammatoires et de divers stress cellulaires (Baudoin and Issad, 2015). A l’aide de modèles animaux présentant des délétions ciblées de l’OGT, nous étudions actuellement le rôle de la O-GlcNAcylation dans le macrophage et la cellule hépatique.
O-GlcNAcylation et cancer
Le métabolisme du glucose étant fortement perturbé dans les cancers, nous nous sommes également intéressés au rôle de cette modification dans différents modèles de cellules cancéreuses (Kanwal et al., 2013, Groussaud et al., 2017, Jiménez-Castillo et al., 2022).
Nouveaux outils pour étudier la O-GlcNAcylation
Notre laboratoire a fait partie des équipes pionnières impliquées dans le développement de la technique de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) pour l'étude de la signalisation cellulaire. Nous développons actuellement des outils de BRET permettant de suivre, en temps réel, dans les cellules vivantes, la O-GlcNAcylation dans différents compartiments cellulaires : membrane plasmique, cytosol, noyau (Groussaud et al. 2017 ; Al-Mukh et al., 2020), et plus récemment, mitochondrie (Pagesy et al., 2021).
O-GlcNAcylation dans le macrophage
Nous avons montré, dans les macrophages de souris et les macrophages humains dérivés de monocytes, que la stimulation par le LPS induit une augmentation générale de la O-GlcNAcylation des protéines, suggérant un rôle important de cette modification dans la signalisation par le TLR4 (Al-Mukh et al., 2020). Cette augmentation de O-GlcNAcylation induite par le LPS est due à une stimulation de l’expression de la GFAT2 (enzyme limitante de la voie de biosynthèse des hexosamines), via le facteur de transcription FoxO1.