Au même titre que les phosphorylations, la O-GlcNAc-glycosylation (O-GlcNAcylation) contrôle l’activité, la stabilité et/ou la localisation des protéines. Cette modification post-traductionnelle, qui dépend de l’environnement métabolique de la cellule, joue un rôle crucial dans de nombreux processus cellulaires et a été impliquée dans plusieurs pathologies humaines comme le diabète, le cancer et les maladies neurodégénératives.
Du fait d’un épissage alternatif, 3 isoformes de l’OGT ont été décrites : deux isoformes nucléo-cytoplasmiques (ncOGT et sOGT) et une isoforme mitochondriale (mOGT). Bien qu’une activité OGA ait été détectée dans la mitochondrie, la caractérisation de l’OGA mitochondriale n’avait pas encore été réalisée. Deux isoformes de l’OGA, longue (L-OGA) et courte (S-OGA), avaient été décrites comme résultant d’un épissage alternatif. Alors que L-OGA a été montrée comme étant essentiellement nucléo-cytoplasmique, S-OGA restait très peu étudiée à ce jour, et des résultats contradictoires avaient été obtenus quant à sa localisation subcellulaire (d’abord décrite comme nucléaire, puis associée à des gouttelettes lipidiques dans une seconde publication).
En étudiant l’expression des ARNm des différentes isoformes de l’OGA et de l’OGT dans des leucocytes humains, les auteurs ont observé une forte corrélation entre mOGT et S-OGA, suggérant un rôle potentiel de S-OGA dans la mitochondrie.
Des expériences de fractionnement cellulaire ont alors permis de montrer que S-OGA était préférentiellement retrouvée dans les fractions enrichies en mitochondries de cellules HEK-293T, de macrophages RAW 264.7 ainsi que de fibroblastes embryonnaires de souris. De plus, l’imagerie par microscopie confocale à haute résolution a permis de confirmer que S-OGA était adressée à la mitochondrie. L’utilisation d’un biosenseur BRET a permis de mettre en évidence, dans les cellules vivantes, l’activité de dé-glycosylation de S-OGA dans la mitochondrie. Enfin, en utilisant des sondes mitochondriales fluorescentes, les auteurs montrent que la surexpression de S-OGA augmente les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans la mitochondrie.
Une fraction (2 à 5 %) du glucose entrant dans la cellule est utilisée dans la voie de biosynthèse des héxosamines, qui aboutit à la production d’UDP-GlcNAc, substrat utilisé par ncOGT ou sOGT pour O-GlcNAcyler les protéines cytosoliques et nucléaires. L’UDP-GlcNAc peut également entrer dans la mitochondrie via un transporteur de nucléotides mitochondrial et être utilisé par mOGT pour O-GlcNAcyler les protéines mitochondriales. Les auteurs ont identifié S-OGA comme étant l’enzyme préférentiellement adressée à la mitochondrie pour dé-GlcNAcyler les protéines mitochondriales. La surexpression de S-OGA conduit à une augmentation de la production de ROS, suggérant un rôle important de cette enzyme dans la régulation du stress oxydant.
L'ensemble de ces travaux révèle que l'isoforme S-OGA est adressée à la mitochondrie où elle régule l'homéostasie des ROS. Ce travail pourrait donc suggérer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de réduire le stress oxydant dans les situations pathologiques associées à une production excessive de ROS (maladies métaboliques, maladies neurodégénératives, inflammation chronique…).
En savoir plus
Pagesy P, Bouaboud A, Feng Z, Hulin P, Issad T. Short O-GlcNAcase Is Targeted to the Mitochondria and Regulates Mitochondrial Reactive Oxygen Species Level. Cells. (2022) Jun 2;11(11):1827. doi: 10.3390/cells11111827
