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Projet
Contexte
Le diabète de type 2 progresse de manière épidémique à travers le monde. Les patients diabétiques de type 2 sont incapables de contrôler efficacement leurs niveaux de glucose dans le sang et de réduire leur hyperglycémie, ce qui les expose à un risque élevé de complications microvasculaires et macrovasculaires. Ces complications ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients et représentent une charge importante pour le système de santé. Par conséquence, la découverte de nouvelles cibles permettant de freiner la production excessive de glucose endogène chez les patients diabétiques de type 2 est un enjeu majeur, notamment chez les patients réfractaires aux traitements antidiabétiques classiques. Une cible moléculaire intéressante est la famille des salt-inducible kinases (SIK), qui a émergé récemment comme un nouveau régulateur de la gluconéogenèse dans le foie.
Introduction
Les SIK appartiennent à la famille des AMPK-related kinases, et sont activées par phosphorylation au niveau de leur site catalytique par l’upstream kinase LKB1. Nous avons montré précédemment que la voie LKB1-SIK joue un rôle de “molecular gate-keepers“ dans la production hépatique de glucose en réprimant le programme gluconéogénique. SIK supprime l'expression des gènes de la gluconéogenèse via la phosphorylation des coactivateurs transcriptionnels CREB-regulated transcription coactivator (CRTC) et des histone désacétylases (HDAC) de classe IIa, qui se retrouvent séquestrer dans le cytoplasme. En réponse au jeûne/glucagon, l'activité des SIK hépatiques est inhibée via de multiples phosphorylations dans leur domaine régulateur par la protéine kinase A (PKA), entraînant la déphosphorylation des CRTC et des HDAC de classe IIa, qui sont alors transloqués dans le noyau pour induire l'expression des gènes gluconéogéniques. En outre, des études ont suggéré que l'activité des SIK est diminuée dans le foie de souris diabétiques, suggérant qu'une perte d'activité des SIK pourrait être impliquée dans la pathophysiologie du diabète de type 2.
Objectifs
Notre premier objectif est d'analyser le rôle des SIK dans le contrôle de la gluconéogenèse hépatique via la génération et l'utilisation de nouveaux modèles de souris transgéniques invalidées pour les trois isoformes de SIK (SIK1, SIK2, SIK3) spécifiquement dans le foie. Notre deuxième objectif est d'étudier les conséquences in vitro et in vivo de l'activation des SIK sur la gluconéogenèse en utilisant des approches de gain de fonction dans un contexte de diabète de type 2. Ces études devraient permettre de mieux comprendre le rôle des SIK dans la régulation de la gluconéogenèse et potentiellement de découvrir de nouvelles cibles pour le traitement du diabète de type 2.
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