Projet

Le projet se concentre sur la régulation de la recombinaison V(D)J du locus Tcra/d au cours de la différenciation des lymphocytes T. La recombinaison de Tcra/d présente un défi unique car : i) Tcrd est intégré dans Tcra mais ils ne se réarrangent pas au même stade de développement (Tcrd dans les LT DN précoces, Tcra dans les DP tardifs), ii) Tcra subit plusieurs cycles de recombinaison dans chaque DP, et iii) les deux allèles Tcra sont généralement recombinés (1). Enfin, dans les LT, une recombinaison non fonctionnelle du locus Igh, spécifique des LB, ajoute à la complexité et J. Chaumeil a montré que la dérégulation de la recombinaison de Tcra/d et Igh est corrélée avec des translocations récurrentes Tcra/d-Igh dans des leucémies T en contexte ATM-déficient ou RAG2-mutant (2,3). Face à cette complexité, le maintien de l'intégrité du génome au locus Tcra/d représente un défi majeur et en effet, le schéma des translocations les plus courantes dans la leucémie T le suggère. À l'aide d'outils génétiques, nous évaluons directement si la séquestration de Tcra/d à différents compartiments nucléaires, qu’ils soient répressifs ou permissifs à la transcription, joue un rôle direct majeur dans la régulation de sa recombinaison et le maintien de l’intégrité du génome.

 

1. Proudhon C, Hao B, Raviram R, Chaumeil J, Skok JA. Long-Range Regulation of V(D)J Recombination. (2015) Adv Immunol, 128:123-82.

2. Chaumeil J, Micsinai M, Ntziachristos P, Roth DB, Aifantis I, Kluger Y, Deriano L, Skok JA. The RAG2 C-terminus and ATM protect genome integrity by controlling antigen receptor gene cleavage. (2013) Nature Comm, 31;4:2231.

3. Chaumeil J, Micsinai M, Ntziachristos P, Deriano L, Wang JMH, Ji Y, Nora E, Rodesch MJ, Jeddeloh JA, Kluger Y, Aifantis I, Schatz DG, Skok JA. Higher-order looping and nuclear organization of Tcra facilitate targeted RAG cleavage and regulated rearrangement in recombination centers. (2013) Cell Reports, 3(2):359-370.

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