Polypose adénomateuse et cancers associés aux mutations des ADN polymérases

Projet

Les gènes POLE et POLD1 sont les plus récentes additions à une liste croissante de gènes responsables de syndromes mendéliens associés à la polypose adénomateuse et au carcinome colorectal. POLE et POLD1 sont les composants principaux des ADN polymérases epsilon et delta respectivement, qui sont les principales réplicases de la fourche de réplication de l’ADN chez les eucaryotes. Les cancers avec des mutations faux-sens des domaines d'exonucléase de POLE et POLD1 ont un phénotype moléculaire hypermuté, microsatellite stable et répondent aux immunothérapies anti-PD1 et anti-PDL1. L’introduction de mutations identiques dans le domaine exonucléase du gène POL2 de la levure (homologue de POLE) ont confirmé ce phénotype ultramuté, similaire à celui observé dans les cancers.

Nous avons identifié de nombreuses mutations faux-sens de signification inconnue du domaine exonucléase de POLE dans l'ADN germinal de patients atteints de cancer colorectal familial et dans l'ADN tumoral de différents types de cancers sporadiques. Une évaluation précise de la pathogénicité de ces variants est de la plus haute importance pour le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. Notre objectif est d'évaluer la pathogénicité de tous les changements faux-sens possibles du domaine exonucléase de POLE par édition du domaine exonucléase à saturation et test fonctionnel chez la levure.

Pasmant Vignette projet 5

Nous avons identifié de nombreuses mutations faux-sens de signification inconnue du domaine exonucléase de POLE dans l'ADN germinal de patients atteints de cancer colorectal familial et dans l'ADN tumoral de différents types de cancers sporadiques. Une évaluation précise de la pathogénicité de ces variants est de la plus haute importance pour le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. Notre objectif est d'évaluer la pathogénicité de tous les changements faux-sens possibles du domaine exonucléase de POLE par édition du domaine exonucléase à saturation et test fonctionnel chez la levure.

Financements