Les gènes POLE et POLD1 sont les plus récentes additions à une liste croissante de gènes responsables de syndromes mendéliens associés à la polypose adénomateuse et au carcinome colorectal. POLE et POLD1 sont les composants principaux des ADN polymérases epsilon et delta respectivement, qui sont les principales réplicases de la fourche de réplication de l’ADN chez les eucaryotes. Les cancers avec des mutations faux-sens des domaines d'exonucléase de POLE et POLD1 ont un phénotype moléculaire hypermuté, microsatellite stable et répondent aux immunothérapies anti-PD1 et anti-PDL1. L’introduction de mutations identiques dans le domaine exonucléase du gène POL2 de la levure (homologue de POLE) ont confirmé ce phénotype ultramuté, similaire à celui observé dans les cancers.