La Neurofibromatose de type 2 (MIM 101000) est une maladie autosomique dominante dont la fréquence est estimée à 1/25 000. Elle se caractérise principalement par le développement de schwannomes vestibulaires bilatéraux. Les autres manifestations cliniques de la NF2 incluent des méningiomes, des épendymomes, des schwannomes ainsi que des lésions cutanées et ophtalmologiques. Cette maladie est due à la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur NF2, situé en 22q12.2. Près de la moitié des patients atteints de NF2 sont des cas sporadiques et des études récentes montrent la présence de mosaïques dans 20 à 30% des cas. Des schwannomes sont également retrouvés dans la schwannomatose (MIM 162091), caractérisée par la présence de schwannomes multiples. Des mutations germinales des gènes SMARCB1 et LZTR1 localisés à proximité du gène NF2 sont responsables de formes familiales et sporadiques de schwannomatose.
Nous avons pour objectif de comprendre les bases moléculaires du développement des schwannomes dans la NF2 et la schwannomatose en étudiant sur le plan fonctionnel les altérations génétiques à l’origine du développement tumoral à partir d’échantillons tumoraux, de cultures cellulaires primaires ou de lignées ou de modèles cellulaires génétiquement modifiés.

En accord avec les résultats d’autres équipes, nous avons montré que 60% des schwannomes de patients présentent une mutation germinale du gène NF2 couplée à une inactivation somatique du second allèle du gène NF2 en raison de sa délétion combinée à l’inactivation monoallélique simultanée des gènes SMARCB1 et LZTR1 (Louvrier et al 2018). Par ailleurs, les schwannomes de patients présentant des mutations germinales de SMARCB1 ou LZTR1 sont liés à l’inactivation bi-allélique de ces gènes et il a été montré qu’elle peut être associée à l’inactivation mono ou biallélique simultanée du gène NF2 (Kehrer et al 2017 pour revue). Enfin, une analyse récente de l’exome de schwannomes sporadiques a permis de montrer que l’implication de mutations somatiques mono ou bialléliques du gène NF2 sont retrouvées dans 75% des schwannomes et peuvent être associées à des mutations du gène LZTR1 (Agnihotri S et al. 2016).
NF2 est principalement un régulateur majeur de la voie de signalisation Hippo. LZTR1 est un régulateur négatif des GTPase de la famille RAS alors que SMARCB1 est impliqué dans le remodelage de la chromatine. Si les fonctions cellulaires de ces trois gènes impliqués dans le développement des schwannomes sont plutôt bien connues, les synergies fonctionnelles liées à leurs co-inactivations restent inexplorées. D’autre part, particulièrement dans le cas de NF2, il est probable que d’autres fonctions cellulaires soient impliquées dans le développement tumoral. Ainsi, nous avons observé que Merlin (codée par NF2) module la dynamique de polymérisation des microtubules. Nous pensons que cette activité pourrait expliquer nos observations antérieures montrant une accumulation de récepteurs transmembranaires aux facteurs de croissance dans les cellules de Schwann mutées pour NF2.
Notre groupe a donc trois objectifs principaux. Le premier est de comprendre les conséquences fonctionnelles de la co-inactivation de NF2 et LZTR1, son impact sur la prolifération, la transformation cellulaire et sur la tumorigenèse schwannienne et leur implication dans la définition de potentielles cibles thérapeutiques. Le deuxième est de déterminer l’implication de la régulation de la dynamique des microtubules dans l’activité de suppresseur de tumeur de NF2. Enfin, le dernier objectif vise à développer un inhibiteur spécifique de Yap et de Taz, les effecteurs terminaux de la voie de signalisation Hippo. Dans le cadre d’une collaboration avec l’industrie, nous évaluons la capacité de courts peptides à inhiber l’activité transcriptionnelle de Yap et de Taz et empêcher spécifiquement la prolifération de cellules de Schwann inactivées pour le gène NF2, issues de modèles animaux ou isolées de biopsies de Schwannomes humains.