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Projet
La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie rare à transmission autosomique dominante qui montre une importante variabilité d’expression phénotypique à la fois dans ses manifestations cliniques (d’apparition progressive) et leurs sévérités. Nous nous intéressons en particulier aux bases génétiques de l’expressivité variable de la maladie et à son hétérogénéité génétique via l’étude de la cohorte NF France. Nous avons pour objectifs d’étudier les corrélations génotype-phénotype dans la maladie et d’identifier les modificateurs génétiques de l’expressivité variable de la NF1 par des approches génome-entier. La caractérisation structurale et fonctionnelle des SNPs associés identifiés sera mise en œuvre à la suite de cette étude GWAS.
La NF1 est une des plus fréquentes maladies humaines mendélienne à transmission autosomique dominante ; 15 000 à 20 000 patients en sont atteints en France. La NF1 est un syndrome de prédisposition tumorale causé par des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène suppresseur de tumeur NF1. Ce gène est localisé en 17q11.2 et code la neurofibromine, un inhibiteur de la voie RAS-MAPK.
Grâce à 3 PHRC nationaux consécutifs (Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique : 2002, 2005 et 2010), une grande cohorte dédiée à la NF1 (>1 500 patients NF1) a été établie en France en collaboration avec le Pr. Pierre Wolkenstein (Université Paris Est Créteil).
L’analyse de cette base de données NF France nous a permis de montrer précédemment que des modificateurs génétiques non liés au locus NF1 contribuaient à l’expressivité variable de la maladie. Par une approche d’étude d’association ciblée sur données familiales, nous avons pu suggérer que le grand ARN non codant ANRIL est un modificateur du développement des neurofibromes (Pasmant et al. J Natl Cancer Inst. 2011).
Grâce à la cohorte NF France, nous mettons en œuvre une étude d’association génome entier (GWAS) pour identifier les gènes modificateurs des principaux symptômes de la maladie, notamment les tumeurs bénignes des gaines nerveuses, appelées neurofibromes. Pour chaque patient, le phénotype a été collecté grâce à un questionnaire clinique standardisé (eCRF) et le génotype NF1 a été étudié par NGS en lien avec l’activité hospitalière des membres de notre équipe : le service de Génétique et Biologie moléculaires de l’hôpital Cochin (responsable de structure : Pr. Michel Vidaud) est laboratoire de référence pour le diagnostic moléculaire de la NF1. Ce projet de GWAS est mené en collaboration avec le Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH, directeur : Jean-François Deleuze) et le centre de référence Neurofibromatoses (coordinateur : Pr. Pierre Wolkenstein) : 1 500 patients NF1 sont génotypés avec la puce Human Omni Express Bead (Illumina). L’analyse des données sera effectuée en collaboration avec le Dr. Audrey Sabbagh (IDR 216, Université de Paris). La caractérisation fonctionnelle des SNPs associés sera mise en œuvre à la suite de cette étude GWAS, notamment via des approches cellulaires.
Nous avons également pour objectif d’étudier les anomalies osseuses associées à la NF1 et l’implication du périoste dans leur survenue, en menant des approches génétiques et cellulaires à partir de prélèvements osseux de patients atteints de NF1, en collaboration avec l’équipe du Dr. Céline Colnot (Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Créteil).
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