Dissémination intercellulaire du VIH-1 et SARS-CoV-2 dans les cellules myéloïdes

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Projet

Les cellules myéloïdes, notamment les macrophages, mais aussi les cellules dendritiques (DCs) et les ostéoclastes (OCs), apparaissent comme des cellules cibles importantes du VIH-1 et du SARS-CoV-2 jouant un rôle majeur dans la pathogenèse du SIDA et du COVID-19, respectivement. Alors que l’infection des cellules myéloïdes par des virus libres est très peu efficace, le transfert intercellulaire du VIH-1 et du SARS-CoV-2 pourrait représenter le mode dominant de dissémination de ces virus in vivo et permettre une infection productive de ces cellules cibles. La propagation intercellulaire de ces virus pourrait non seulement faciliter la dissémination virale rapide entre les cellules cibles mais également favoriser l’échappement à la réponse immunitaire et contribuer à la pathogénèse de ces infections.

L’objectif général de nos projets est de caractériser les mécanismes impliqués dans la dissémination intercellulaire du VIH-1 et du SARS-CoV-2 dans les macrophages, ainsi que les conséquences de ce transfert viral sur les fonctions des macrophages.

Nos projets se focalisent donc sur 2 objectifs principaux :
1- Nous avons déjà démontré que le VIH-1 utilise un mécanisme très efficace pour la dissémination intercellulaire du virus à partir de lymphocytes T infectés vers les macrophages, DCs et Ocs, par un processus de fusion cellule-cellule en 2 étapes conduisant à la formation de cellules géantes multinucléées. Nous caractérisons actuellement i) les facteurs cellulaires et les voies de signalisation modulant la propagation intercellulaire du virus à partir des lymphocytes T infectés par fusion cellulaire avec les macrophages; et ii) déterminons si la propagation intercellulaire du VIH-1 dans les cellules myéloïdes pourrait surmonter et/ou contourner l’inhibition imposée par les facteurs de restriction anti-VIH-1 contrecarrés par les protéines virales auxiliaires (Nef, Vpr, Vif, Vpu et Vpx).
2- Nous voulons déterminer si le SARS-CoV-2 peut également se disséminer par fusion cellule-cellule entre ses différentes cellules cibles, et notamment les cellules épithéliales et les macrophages pulmonaires. Les objectifs de ce projet sont d’étudier si le SARS-CoV-2 peut déclencher la fusion cellule-cellule pour le transfert viral i) entre les cellules épithéliales pulmonaires infectées et non infectées; ii) entre les macrophages infectés et non infectés; et enfin, iii) par fusion cellule-cellule entre les cellules épithéliales infectées et les macrophages cibles. Les résultats obtenus devraient ouvrir des perspectives sur le rôle joué par ces cellules géantes multinucléées dans la dissémination virale, dans les réponses immunitaires et inflammatoires, ainsi que dans la diffusion du virus dans d’autres organes.

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Serge Benichou

22 rue Méchain 75014 Paris

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