Projet

Le système immunitaire chargé de nous protéger contre les infections et les cancers est constitué de cellules spécialisées particulièrement mobiles et promptes à réagir. Pour assurer ce rôle de sentinelles dans l’organisme, les cellules immunes patrouillent en effet en permanence dans le sang et les tissus. Cette mobilité est rendue possible par des altérations rapides et réversibles de la morphologie des cellules immunitaires telles que les lymphocytes T. Ces changements de forme sont sous-tendus par des modifications de l’état de polymérisation de certains éléments du cytosquelette tels que les filaments d’actine et les microtubules.

Notre groupe de recherche s’intéresse aux voies de signalisation des RHO GTPases qui contrôlent principalement les altérations du cytosquelette pour permettre aux cellules immunes d’assurer pleinement leurs fonctions de migration, activation, prolifération et différenciation. Dans la famille des RHO GTPases, nous étudions plus particulièrement les membres ubiquitaires que sont RHOA, RAC1 et CDC42. Ces RHO GTPases peuvent être en fait stimulées par de très nombreux récepteurs de surface engagés sur les cellules immunes en réponse à divers stimuli présents dans l’environnement : chimiokines, cytokines, agents inflammatoires, antigènes, bactéries…

Ainsi, les RHO GTPases participent au bon fonctionnement du système immunitaire, et leurs fonctions altérées par des mutations génétiques ou ciblées par des agents bactériens peuvent engendrer de nombreuses pathologies.

Schéma projet Rôle des RHO GTPases dans les réponses immunes équipe Randriamampita

Impact des RHO GTPases sur la physiologie des cellules immunes

L’objectif général de nos travaux est de déterminer le rôle des RHO GTPases dans diverses fonctions cellulaires et de comprendre dans quelle mesure les RHO GTPases modulent également d’autres voies de signalisation majeures pour générer une réponse cellulaire à la fois complexe et adaptée. 

Dans ce cadre-là, au cours de ces dernières années, nous avons axé nos études sur la GTPase CDC42 dont le rôle dans les mécanismes de polarité cellulaire a été montré dans de multiples types cellulaires différents. A partir d’un patient atteint d’un syndrome auto-inflammatoire sévère et présentant une mutation dans le gène de CDC42, nous avons pu déterminer que la voie de signalisation de CDC42 est capable de contrôler la voie NF-kB responsable du déclenchement de processus inflammatoires. A présent, nous cherchons à comprendre d’un point de vue mécanistique i) comment CDC42 peut moduler l’inflammation et ii) comment un partenaire de CDC42 peut être impliqué dans ces phénomènes ainsi que dans le développement des différents types de cellules immunes.

En parallèle de ces travaux, nous nous intéressons également à la modulation de la voie RHOA par les protéines G hétérotrimériques activées par de nombreux récepteurs présents à la surface des cellules immunes.

Les résultats obtenus devraient donc permettre d’élargir le spectre de nos connaissances sur le rôle des RHO GTPases dans les cellules immunes, et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

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