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Projet
Les pneumonies nosocomiales représentent un enjeu majeur de santé publique, car associées à une morbi-mortalité significative et représentent ainsi une cause commune d’augmentation de la durée de séjour à l’hôpital et en réanimation. Le sepsis entraine une immunoparalysie caractérisée par diverses dysfonctions immunitaires, et associée à une susceptibilité accrue à des infections pulmonaires acquises en réanimation. Des modèles expérimentaux pertinents ont formellement démontré l’impact du sepsis sur les mécanismes de défense pulmonaires.
La pathologie immunitaire du sepsis est considérée comme une réponse pro-inflammatoire primaire responsable de dysfonctionnements organiques, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), suivie d'une réponse immunosuppressive soutenue associée à une susceptibilité accrue à la pneumonie secondaire. Notre programme de recherche translationnelle vise à décrypter la diaphonie entre l'épithélium pulmonaire et l'immunité et à inverser la défense pulmonaire post-infectieuse défectueuse par une thérapie à base de cellules stromales mésenchymateuses chez les hôtes post-septiques.
Epithélium respiratoire et environnement immunitaire pulmonaire au cours de l’immunosuppression induite par le sepsis. Alors que l’étude de l’immunité pulmonaire post-septique s’est jusqu’alors focalisée sur les cellules immunitaires hématopoïétiques, l’épithélium respiratoire a été peu étudié malgré son rôle-clé de première ligne de défense. A l’interface entre les milieux extérieur et intérieur, l’épithélium respiratoire présente des altérations structurales et fonctionnelles au décours d’un sepsis, et pourrait ainsi contribuer à la susceptibilité acquise aux infections pulmonaires secondaires.
Notre équipe a identifié le récepteur Toll-like receptor 2 (TLR2) comme un facteur de susceptibilité envers une pneumonie secondaire à P. aeruginosa chez des souris post-septiques, qui semble être impliqué dans la perte de l’intégrité épithéliale dans ce contexte. Combinant pathologie humaine et modèle animal d’immunosuppression post-septique, ce projet translationnel a pour but d’étudier le rôle de l’épithélium respiratoire et de ses interactions avec les cellules immunitaires comme les polynucléaires neutrophiles dans l’altération des défenses pulmonaires en phase post-septique.
Vers des stratégies innovantes de restauration immunitaire dans le sepsis. L’immunomodulation thérapeutique au cours du sepsis demeure hypothétique. Alors que de multiples thérapeutiques anti-inflammatoires n’ont pas permis d’améliorer le pronostic des patients, des stratégies immunostimulantes sont maintenant en cours de développement, notamment dans le but de restaurer les défenses pulmonaires anti-infectieuses. Les cellules stromales mésenchymateuses sont dotées d’une grande plasticité fonctionnelle et offrent ainsi des perspectives intéressantes pour moduler l’empreinte immuno-inflammatoire du sepsis. Le potentiel thérapeutique des cellules stromales mésenchymateuses est évalué in vivo dans des modèles expérimentaux de sepsis, et in vitro par la modulation fonctionnelle de cellules immunitaires obtenues de patients septiques.
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