La mucoviscidose est caractérisée par une mutation de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance), un canal chlorure. Un défaut d'activité de CFTR dans les cellules épithéliales entraîne un épaississement des sécrétions bronchiques, des infections bactériennes (notamment P.aeruginosa) et une inflammation chronique dominée par les neutrophiles qui ont un potentiel délétère excessif. Les neutrophiles, dont les mécanismes d'activation sont dérégulés, sont aujourd'hui considérés comme des cibles thérapeutiques pour contrôler cette inflammation pulmonaire.

Le but de notre travail est de comprendre les mécanismes contrôlant l'activation et la mort des neutrophiles dans la mucoviscidose, et d'élucider leurs altérations en termes de fonction et de phénotype dans ce contexte pathologique.

Les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose ont une survie exagérée en raison d'une expression accrue de PCNA. Dans notre équipe, nous avons observé que les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose ont une apoptose retardée associée à une expression accrue de PCNA, favorisant leur persistance au niveau du site inflammatoire. De façon intéressante, l'inhibition de l'ARNPC par un peptide p21 rétablit une apoptose normale.

Promouvoir l'apoptose des neutrophiles dans la mucoviscidose : une nouvelle voie thérapeutique ? Dans la même ligne thérapeutique, nous avons montré que la roscovitine, un inhibiteur synthétique des cyclines kinase-dépendantes, déclenche l'apoptose des neutrophiles dans la mucoviscidose et restaure une apoptose similaire à celle des donneurs sains (Moriceau et al J Innnate Immunity 2009). La roscovitine fait actuellement l'objet d'un essai clinique chez des patients atteints de mucoviscidose.