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On sait aujourd’hui que le neutrophile est impliqué dans de nombreuses pathologies non infectieuses au cours desquelles le neutrophile était parfaitement ignoré, comme le cancer, les maladies autoimmunes, cardiovasculaires ou allergiques. Au cours de la dernière décennie, le neutrophile a vu son image se métamorphoser. De nouveaux concepts sont apparus :
- il est devenu une cellule douée de plasticité avec l’apparition de sous-populations de neutrophiles ayant des fonctions immunomodulatrices
- capable de migration dite « inverse »
- très sociable avec une grande capacité à dialoguer avec les autres cellules immunes
- ayant des programmes de mort cellulaires complexes et régulés.
PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) : un acteur inattendu dans l’apoptose du neutrophile. PCNA a été décrite comme une protéine nucléaire dont la structure trimérique est conservée dans l’évolution. PCNA sert de plateforme pour coordonner ces processus complexes de la réplication et la réparation de l’ADN. Dans le neutrophile, cellule dépourvue de capacité proliférative, PCNA a une localisation exclusivement cytosolique. Dans les neutrophiles, PCNA est une protéine trimérique (en bleu) qui peut s'associer à de nombreuses protéines pour former une plateforme protéique. A l'instar de PCNA nucléaire, PCNA cytoplasmique s'adapte à la physiologie du neutrophile et favorise sa survie. En condition basale, en l'absence d'infection ou d'inflammation, PCNA est associé à des partenaires comme les procaspases pour éviter son apoptose spontanée. 2) En condition de survie induite (inflammation, traitement par du G-CSF, anoxie) de nouveaux partenaires de PCNA (comme la protéine p21/waf1) vont s'associer et moduler la plateforme protéique pour promouvoir la survie du neutrophile. 3) Au cours de l'apoptose physiologique du neutrophile, PCNA est dégradé par le protéasome permettant la libération des procaspases. 4) La survie du neutrophile après la phagocytose d'une bactérie est également modulée par PCNA. Cette modulation est dépendante du type de bactérie.
PCNA est un nouveau régulateur de la NADPH oxydase. Nos derniers travaux ont permis de montrer le PCNA est une clé essentielle dans le contrôle de la NADPH oxydase via son association spécifique avec la protéine p47phox (Ohayon et al J Exp Med 2019). Ces travaux ont permis de faire la preuve de concept que l’inhibition de PCNA dans le neutrophile pouvait avoir un effet thérapeutique anti-inflammatoire puissant en particulier dans un modèle de colite.
PCNA : marqueur de résistance à la chimiothérapie dans les cellules leucémiques. Nous avons montré que la localisation exclusivement cytosolique de PCNA dans les neutrophiles résulte d'un mécanisme actif d'export sous la dépendance de l'exportine CRM-1. Nous avons identifié la séquence NES dans PCNA, située à l'intérieur du trimère et active uniquement lorsque PCNA est monomérique (Bouayad et al J Biol Chem 2012; De Chiara et al J Leukocyte Biol 2013).
Nous avons observé que la présence de PCNA cytoplasmique dans les cellules HL60 résistantes à la daunorubicine favorisait leur survie et pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique ou un biomarqueur de la réponse aux traitements.
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