Institut de recherche biomédicale
     
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    Hématopoïèse normale et pathologique

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    Responsables 

     

    L’hématopoïèse est le processus conduisant à la formation de l’ensemble des cellules du sang. Ce processus est continu tout au long de la vie d’un individu. Il met en jeu l’activité de cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) qui sont capables de se maintenir tels quels, de se multiplier et de s’engager à se spécialiser –se différencier- pour produire différents types de cellules circulantes selon les besoins de l’organisme. L’équipe analyse plus particulièrement les facteurs intervenant dans le maintien des CSPH normaux, dans leur engagement vers la production de globules rouges ou de plaquettes, et dans les dérèglements cellulaires conduisant au développement de leucémies et de syndromes myélodysplasiques chez l’Homme.

     

     

    Thèmes de Recherche

     

    Maintien de la cellule souche hématopoïétique – implication de la régulation post-transcriptionnelle de l’expression génique.

    La recherche menée par I Dusanter et E Lauret en explorant la biologie des cellules souches hématopoïétiques dans l’hématopoïèse normale adulte a identifié deux protéines liant les ARN, Pumilio1/2 comme des régulateurs clés du maintien des capacités d’auto-renouvellement. Pour comprendre les mécanismes moléculaires de cette régulation, les ârtenaires et cibles de Pumilio ½ sont recherchés dans le contexte des cellules normales et leucémiques ? L’impact de la surexpression de Pumilio1/2 dans les cellules leucémiques en utilisant des approches de transcriptomique et protéomique comparatives et le ribosome profiling.

     

    Syndromes myélodysplasiques – mécanismes de la transformation leucémique

    Les syndromes myélodysplasiques sont des maladies de la cellule souche hématopoïétique qui prédisposent au développement d’une leucémie aiguë myéloïde. Des mutations récurrentes et des altérations délétères avec le microenvironnement médullaire sont à l’origine de l’initiation de la maladie et de l’amplification d’un progéniteur clonal. Les mécanismes responsables de la sélection clonale sont recherchés grâce à des modèles de lignées cellulaires in vitro et de xénogreffes chez la souris de cellules hématopoïétiques et stromales mésenchymateuses dérivées des patients (E Lauret, O Kosmider, M Fontenay)

     

    Leucémie aiguë myéloïde – mécanismes de résistance aux medicaments anti-leucémiques

    Une importante dérégulation de la traduction protéique et des voies métaboliques a été montrée par l’équipe conduisant à proposer des stratégies thérapeutiques ciblées dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Ceci inclut la létalité synthétique de la co-activation des voies AMPK et mTORC1 et les effets anti-leucémiques de l’inhibition de la glutaminolyse et de la glycolyse. Un criblage à grande échelle est réalisé pour identifier les mécanismes intrinsèques de résistance à la chimiothérapie dans le contexte du microenvironnement médullaire. Cette approche permettra de définir de nouveaux sous-groupes de LAM et de proposer des biomarqueurs de pronostic et de réponse aux traitements (E Lauret, N Chapuis, D Bouscary).

     

    Publications Marquantes

    Naudin C, Hattabi A, Michelet F, Miri-Nezhad A, Benyoucef A, Pflumio F, Guillonneau F, Fichelson S, Vigon I, Dusanter-Fourt I, Lauret E. PUMILIO/FOXP1 signaling drives expansion of hematopoietic stem/progenitor and leukemia cells. Blood. 2017, 129:2493-2506. PMID: 28232582, PMCID: PMC5429137, DOI: 10.1182/blood-2016-10-747436

    Chesnais V, Arcangeli ML, Delette C, Rousseau A, Guermouche H, Lefevre C, Bondu S, Diop M, Cheok M, Chapuis N, Legros L, Raynaud S, Willems L, Bouscary D, Lauret E, Bernard OA, Kosmider O*, Pflumio F*, Fontenay M*. Architectural and functional heterogeneity of hematopoietic stem/progenitor cells in non-del(5q) myelodysplastic syndromes. Blood. 2017; 129:484-496. PMID: 27856460, DOI: 10.1182/blood-2016-03-707745

    Poulain L, Sujobert P, Zylbersztejn F, Barreau S, Stuani L, Lambert M, Palama TL, Chesnais V, Birsen R, Vergez F, Farge T, Chenevier-Gobeaux C, Fraisse M, Bouillaud F, Debeissat C, Herault O, Récher C, Lacombe C, Fontenay M, Mayeux P, Maciel TT, Portais JC, Sarry JE, Tamburini J, Bouscary D, Chapuis N. High mTORC1 activity drives glycolysis addiction and sensitivity to G6PD inhibition in acute myeloid leukemia cells. Leukemia. 2017; 31:2326-2335. PMID: 28280275, DOI: 10.1038/leu.2017.81

    Gautier EF, Ducamp S, Leduc M, Salnot V, Guillonneau F, Dussiot M, Hale J, Giarratana MC, Raimbault A, Douay L, Lacombe C, Mohandas N, Verdier F, Zermati Y, Mayeux P. Comprehensive Proteomic Analysis of Human Erythropoiesis. Cell Rep 2016; 16: 1470-1484.

    PMID: 27452463, PMCID: PMC5274717, DOI: 10.1016/j.celrep.2016.06.085

    Sujobert P, Poulain L, Paubelle E, Zylbersztejn F, Grenier A, Lambert M, Townsend EC, Brusq JM, Nicodeme E, Decrooqc J, Nepstad I, Green AS, Mondesir J, Hospital MA, Jacque N, Christodoulou A, Desouza TA, Hermine O, Foretz M, Viollet B, Lacombe C, Mayeux P, Weinstock DM, Moura IC, Bouscary D, Tamburini J. Co-activation of AMPK and mTORC1 Induces Cytotoxicity in Acute Myeloid Leukemia. Cell Rep. 2015; 11: 1446-57. PMID: 26004183, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.063

     

    Actualités de l’équipe

     Labellisations

    The team is labelled by the Ligue Nationale Contre le Cancer since 2009.

    https://www.ligue-cancer.net/article/25966_les-equipes-labellisées

     

    The team is a SIRIC (site de recherche intégrée sur le cancer) CARPEM member that has been renewed in 2018 with Michaela Fontenay as a deputy director. www.carpem.fr

     

    Projet de recherche

    The team is a WP2 partner of the H2020 MDS-RIGHT project aiming at comparing existing health care interventions including methods of molecular diagnosis and at defining and implementing more effective and safer interventions for elderly European citizens with anaemia and/or lower-risk MDS, the project aims to lead to better treatment compliance and more (cost-) effective use of healthcare resources. https://mds-europe.eu/right

    Patent

    A biomarker of diagnosis and response to treatment in acquired sideroblastic anemia: INSERM-transfert EP 19305047.3 (16/01/2019)

    Meetings

    Organisation de la Journée hématologie du PRES – next 17 octobre 2019

     

     

    Contacts

    Pr Michaela Fontenay

    Bâtiment G Roussy 7è étage pièce 732

    Tel :     01 58 41 20 04

    01 40 51 64 04

     

    Pr Didier Bouscary

    Bâtiment G Roussy 7è étage pièce 732

    Tel :     01 58 41 29 46

                01 40 51 64 04