Recherche de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques, et de nouvelles approches thérapeutiques
Dans le domaine des recherches de traitements contre les cancers, les immunothérapies sont en plein essor, en particulier l’utilisation de lymphocytes T exprimant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T). L'équipe dirigée par Emmanuel Donnadieu a amélioré la compréhension des principales régulations négatives et positives des cellules immunitaires anti-tumorales qui s'appliquent directement aux cellules CAR-T. En particulier, elle a montré que les lymphocytes T peuvent être bloqués dans leurs activités anti-tumorales et identifié les effets néfastes de la matrice extracellulaire et des macrophages sur le développement des tumeurs (1).
L'équipe dirigée par Julie Helft étudie les cellules phagocytaires myéloïdes qui régulent les réponses anti-tumorales et développe des outils thérapeutiques pour les cibler et améliorer la réponse aux immunothérapies par blocage des points de contrôles immunitaire (2).
L’équipe dirigée par Sandrine Bourdoulous a identifié un mécanisme permettant d’inhiber l’oncogène ERBB2/HER2 responsable de 25% des cancers mammaires. Elle développe de nouveaux biomarqueurs diagnostics et pronostics des cancers du sein HER2-positifs ainsi que des approches thérapeutiques innovantes pour lutter contre les mécanismes de résistances aux thérapies actuelles.
Le groupe dirigé par Armelle Blondel (équipe Anne Hosmalin, Rémi Cheynier) étudie le rôle immuno-régulateur de deux enzymes susceptibles de constituer de nouvelles cibles thérapeutiques de mélanomes : la synthétase de l’oxyde nitrique inductible (NOS2) et l’IL-4 Induced gene 1 (IL4I1), qui seraient impliquées dans l’échappement du mélanome à la surveillance immunitaire.
Les travaux de l’équipe dirigée par Jérome Bertherat sur les tumeurs endocrines hypophysaires, thyroïdiennes et surrénaliennes, visent à établir leur classification moléculaire, permettant de développer des outils de diagnostic et de mettre en évidence des anomalies des voies de signalisations cibles de nouvelles pistes de traitement (3).
L’équipe dirigée par Éric Pasmant cherche à mieux comprendre les mécanismes génétiques expliquant des syndromes rares de prédisposition tumorale, dans le cadre des neurofibromatoses (NF) de types 1 et 2, la schwannomatose et des syndromes de prédisposition aux tumeurs digestives. Elle réalise une étude fonctionnelle des tumeurs associées à la NF1 ou impliquant le gène NF1, pour la caractérisation des acteurs majeurs de leur développement et la recherche d’approches thérapeutiques (4).
Anomalies du métabolisme et de la signalisation et leur ciblage pharmacologique
L’équipe dirigée par Béatrice Romagnolo étudie actuellement divers éléments influençant l'homéostasie intestinale et le développement de tumeurs intestinales : les cellules souches, les facteurs nutritionnels, le microbiote intestinal et le système immunitaire. L’équipe a récemment caractérisé un nouveau rôle de l’Axin 1 dans la protection contre des cancers du colon, médiée par le système immunitaire (5).
Le groupe dirigé par Mark Scott et Hervé Enslen (équipe Stéfano Marullo) étudie les mécanismes moléculaires qui contrôlent d'importants processus cellulaires fondamentaux tels que la prolifération, la migration et l'architecture cellulaire 3D, et comment ceux-ci peuvent se dérégler dans différents cancers. Il s’intéresse en particulier à l'impact des suppresseurs de tumeurs (PTEN et p53) et des oncoprotéines (Mdm2, FAK) sur ces processus cellulaires.
L’équipe dirigée par Frédéric Bouillaud étudie les liens entre métabolisme énergétique des cellules et cancers. Le groupe de Renaud Dentin et Clotilde Alves-Guerra s'intéresse au développement de tumeurs du colon et du foie. Ils étudient l'impact du métabolisme énergétique et du stress oxydatif sur la prolifération cellulaire et la résistance à la mort cellulaire, facteurs déterminants pour les processus cellulaires impliqués dans la tumorigenèse (6).
Dans l’équipe Sélim Aractingi, Dany Nassar réalise une étude génétique sur 40 cas de carcinomes cutanés non induits par les UV, qui devrait permettre des travaux fonctionnels afin de caractériser leurs principales voies moléculaires. Les nevus congénitaux géants sont à risque de mélanome. Sarah Guégan a mis en évidence la présence de cellules souches naeviques originales. Elle cherche à identifier des cibles thérapeutiques pour réduire la masse tumorale et le risque de transformation maligne.
Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) est responsable d'une forme de leucémie due à une prolifération incontrôlée des lymphocytes T CD4+. L’équipe dirigée par Claudine Pique cherche à comprendre comment le HTLV-1 manipule la cellule hôte pour persister au sein de l'organisme et dans certains cas, induire le programme de transformation aboutissant au développement de la leucémie.
Microenvironnement immunitaire des tumeurs
L’équipe dirigée par Bruno Lucas s’intéresse aux acteurs moléculaires et cellulaires entravant ou améliorant les réponses immunes anti-tumorales et aux mécanismes mis en jeu. Le groupe de Cédric Auffray étudie tout particulièrement le rôle joué par des lymphocytes T régulateurs Foxp3+, dans la suppression de réponses anti-tumorales. Le groupe de Bruno Martin étudie le rôle du fer comme adjuvant de réponses anti-tumorales.
L’équipe de Molly Ingersoll cherche à caractériser le microenvironnement immunitaire de la vessie dans le contexte des cancers vésicaux, afin d’améliorer les immunothérapies développées contre cette maladie.
Cellules souches, microenvironnement et développement de divers cancers hématopoïétiques
L'équipe dirigée par Michaela Fontenay et Didier Bouscary s'intéresse aux mécanismes de régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique impliqués dans la biologie des cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques. Elle étudie les anomalies d'épissage et de traduction, qui apparaissent comme des mécanismes initiateurs de la maladie dans les syndromes préleucémiques myélodysplasiques, ainsi que les mécanismes de résistance aux chimiothérapies impliquant des anomalies de signalisation, autophagie et ferroptose dans les leucémies aigües myéloïdes (7).
L’équipe dirigée par Diana Passaro s’intéresse au microenvironnement tissulaire des cellules souches hématopoïétiques et aux mécanismes qui régulent les interactions multicellulaires dans la moelle osseuse dans le contexte leucémique. Elle explore les altérations de ces interactions multicellulaires lors de leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes afin de mieux comprendre les différences entre ces maladies et d'identifier de nouvelles cibles spécifiques.
Instabilité génétique, régulation de l'expression des gènes
Plusieurs équipes étudient les régulations de l'expression des gènes, de la stabilité du génome et de la structure de la chromatine, afin de mieux comprendre les conséquences de leur dysfonctionnement sur le développement de cancers :
L'équipe dirigée par Julie Chaumeil étudie le rôle fonctionnel de la conformation et l’organisation 3D du génome, dans la régulation de l’expression des gènes au cours de l'hématopoïèse et lors de transformations malignes (leucémies, lymphomes). Une étude collaborative récente avec les Dr C Lobry (Institut de recherche Saint-Louis, Paris) et T Mercher (IGR, Villejuif) a permis de caractériser des « Super enhancers » oncogéniques impliqués dans le développement de leucémies aiguës mégacaryoblastiques (8).
L’instabilité chromosomique, une caractéristique de la plupart des cancers, est souvent causée par des défauts lors de la réplication du génome. L’équipe dirigée par Benoit Miotto développe de nouveaux tests et outils pour identifier les voies et signaux qui impactent les mécanismes de réplication de l'ADN (9).
L’équipe dirigée par Bernard Lopez s’intéresse à divers stress (radiations, contaminants chimiques, radicaux libres) qui endommagent l’ADN, ainsi qu’aux équilibres subtils orchestrant la réparation de l’ADN et permettant de protéger contre l’instabilité génétique. L’équipe a récemment montré que RAD51 (protéine clé de la recombinaison homologue) protège contre la réparation mutagène des cassures double-brin de l’ADN (10).
Ces programmes de recherches fondamentales et translationnelles s’appuient sur de fortes interactions avec les services de médecine, chirurgie et biologie impliqués dans la prise en charge des patients atteints de tumeurs endocrines, d’hémopathies, de cancers digestifs, pulmonaires, cutanés, ou de sarcomes dans le groupe hospitalo-universitaire AP-HP.Centre-Université Paris Cité, et avec les Facultés de Médecine et de Santé d’Université Paris Cité. L’Institut Cochin travaille également étroitement avec l’Unité de Recherche Clinique des hôpitaux Paris centre et le Centre de Recherche Biologique de l’hôpital Cochin. Les équipes sont soutenues par des programmes d’investissement d’avenir tels que le site de recherche intégrée sur le cancer (SIRIC) CARPEM, les LabEx « Who Am I» et «GR-Ex », et par des réseaux de recherche européens (H2020, COST actions).
Quelques publications marquantes en 2022
- Espie D, Donnadieu E. New insights into CAR T cell-mediated killing of tumor cells. Front Immunol. 2022 Sep 15;13:1016208. doi: 10.3389/fimmu.2022.1016208. PMID: 36189315.
- Nalio Ramos R, Missolo-Koussou Y, Gerber-Ferder Y, Bromley C, Bugatti M, Gonzalo Núñez N, Boari Tosello J, Richer W, Denizeau J, Sedlik C, Caudana P, Kotsias F, Niborski LL, Viel S, Bohec M, Lameiras S, Baulande S, Lesage L, Nicolas A, Meseure D, Vincent-Salomon A, Reyal F, Dutertre C-H, Ginhoux F, Vimeux L, Donnadieu E, Buttard B, Galon J, Zelenay S, Vermi W, Guermonprez P, Piaggio E and Helft J. Tissue-resident FOLR2+ macrophages associate with CD8+ T cells infiltration in human breast cancer. Cell. 2022, March 31;185, 1-19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.021
- Jouinot A, Lippert J, Sibony M, Violon F, Jeanpierre L, De Murat D, Armignacco R, Septier A, Perlemoine K, Letourneur F, Izac B, Ragazzon B, Leroy K, Pasmant E, North MO, Gaujoux S, Dousset B, Groussin L, Libe R, Terris B, Fassnacht M, Ronchi CL, Bertherat J, Assie G. Transcriptome in paraffin samples for the diagnosis and prognosis of adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2022 Apr 21;186(6):607-617. doi: 10.1530/EJE-21-1228. PMID: 35266879
- Rousseau B, Bieche I, Pasmant E, Hamzaoui N, Leulliot N, Michon L, de Reynies A, Attignon V, Foote MB, Masliah-Planchon J, Svrcek M, Cohen R, Simmet V, Augereau P, Malka D, Hollebecque A, Pouessel D, Gomez-Roca C, Guimbaud R, Bruyas A, Guillet M, Grob JJ, Duluc M, Cousin S, de la Fouchardiere C, Flechon A, Rolland F, Hiret S, Saada-Bouzid E, Bouche O, Andre T, Pannier D, El Hajbi F, Oudard S, Tournigand C, Soria JC, Champiat S, Gerber DG, Stephens D, Lamendola-Essel MF, Maron SB, Diplas BH, Argiles G, Krishnan AR, Tabone-Eglinger S, Ferrari A, Segal NH, Cercek A, Hoog-Labouret N, Legrand F, Simon C, Lamrani-Ghaouti A, Diaz LA, Saintigny P, Chevret S, Marabelle A. PD-1 Blockade in Solid Tumors with Defects in Polymerase Epsilon. Cancer Discov. 2022 Jun 2;12(6):1435-1448.
- Sanson R, Lazzara SL, Cune D, Pitasi CL, Trentesaux C, Fraudeau M, Letourneur F, Saintpierre B, Le Gall M, Bossard P, Terris B, Finetti P, Bertucci F, Mamessier E, Romagnolo B, Perret C. Axin1 Protects Colon Carcinogenesis by an Immune-Mediated Effect. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 8;15(3):689-715. doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.10.017. PMID: 36356835.
- Sancerni T, Renoult O, Luby A, Caradeuc C, Lenoir V, Croyal M, Ransy C, Aguilar E, Postic C, Bertho G, Dentin R, Prip-Buus C, Pecqueur C, Alves-Guerra MC. UCP2 silencing restrains leukemia cell proliferation through glutamine metabolic remodeling. Front Immunol. 2022 Oct 6;13:960226.
- Decroocq J, Birsen R, Montersino C, Chaskar P, Mano J, Poulain L, Friedrich C, Alary AS, Guermouche H, Sahal A, Fouquet G, Gotanègre M, Simonetta F, Mouche S, Gestraud P, Lescure A, Del Nery E, Bosc C, Grenier A, Mazed F, Mondesir J, Chapuis N, Ho L, Boughalem A, Lelorc'h M, Gobeaux C, Fontenay M, Recher C, Vey N, Guillé A, Birnbaum D, Hermine O, Radford-Weiss I, Tsantoulis P, Collette Y, Castellano R, Sarry JE, Pasmant E, Bouscary D, Kosmider O, Tamburini J. RAS activation induces synthetic lethality of MEK inhibition with mitochondrial oxidative metabolism in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2022 May;36(5):1237-1252. doi: 10.1038/s41375-022-01541-0. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35354920; PMCID: PMC9061298.
- Benbarche S, Lopez CK, Salataj E, Aid Z, Thirant C, Laiguillon MC, Lecourt S, Belloucif Y, Vaganay C, Antonini M, Hu J, da Silva Babinet A, Ndiaye-Lobry D, Pardieu B, Petit A, Puissant A, Chaumeil J, Mercher T, Lobry C. Screening of ETO2-GLIS2-induced Super Enhancers identifies targetable cooperative dependencies in acute megakaryoblastic leukemia. Sci Adv. 2022 Feb 11;8(6):eabg9455. doi: 10.1126/sciadv.abg9455. PMID: 35138899
- Watzky M, Huard S, Juricek L, Dairou J, Chauvet C, Coumoul X, Letessier A, Miotto B. Hexokinase 2 is a transcriptional target and a positive modulator of AHR signalling. Nucleic Acids Res. 2022 Jun 10;50(10):5545-5564. doi: 10.1093/nar/gkac360. PMID: 35609998.
- So A, Dardillac E, Muhammad A, Chailleux C, Sesma-Sanz L, Ragu S, Le Cam E, Canitrot Y, Masson JY, Dupaigne P, Lopez BS, Guirouilh-Barbat J, RAD51 protects against nonconservative DNA double-strand break repair through a nonenzymatic function, Nucleic Acids Res, Volume 50, Issue 5, 21 March 2022, Pages 2651–2666, https://doi.org/10.1093/nar/gkac073
