Nos projets ont pour but d’identifier et de caractériser les mécanismes spatio-temporaux qui contrôlent l’activité et la localisation subcellulaire de protéines et d’enzymes jouant un rôle essentiel dans la réponse des cellules aux modifications de leur environnement. En particulier nous nous intéressons aux conséquences de ces changements sur l’adhésion, la prolifération, le cycle cellulaire, la migration et l’assemblage multidimensionnel. Nous étudions également les conséquences de la dérégulation de ces mécanismes dans le cancer et le potentiel thérapeutique d’approches se substituant ou corrigeant ces anomalies. Nos efforts se concentrent particulièrement sur les protéines d’échafaudage beta-arrestines ainsi que sur la protéine phosphatase PTEN, un suppresseur de tumeur, et les protéines kinases oncogéniques de la famille de FAK (Focal Adhesion Kinase). Nous abordons ces questions par des approches innovantes de génétique, de biochimie et de biophysique in cellulo et in vivo (marquage de proximité couplé à la spectrophotométrie de masse, cribles à haut débit avec des bio-senseurs que nous avons développés, imagerie, transgénèse chez la souris et nanotechnologies).

Notre groupe s’intéresse aux mécanismes qui régulent de façon dynamique l’activité et la compartimentalisation de protéines et enzymes jouant des rôles fondamentaux dans la signalisation ainsi que les conséquences de ces régulations sur différents processus cellulaire. Nous étudions depuis de nombreuses années la manière dont les protéines d’échafaudage beta-arrestines régulent la fonction des Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPG) au travers de la formation de plateformes de signalisation, ou signalosomes, en aval de ces récepteurs. Nous avons ainsi identifié plusieurs de ces signalosomes organisés par les beta-arrestines autour par exemple de la protéine phosphatase PTEN, un suppresseur de tumeur, et de la protéine oncogénique FAK. Ces signalosomes impactent la prolifération cellulaire, les réarrangements du cytosquelette, la migration cellulaire et l’assemblage multicellulaire en 3D. Nous avons également identifié un rôle non canonique de la beta-arrestine 2 dans la régulation du trafic cyto-nucléaire de certains de ses partenaires nucléaires comme la protéine oncogénique Mdm2 avec des effets sur la signalisation du suppresseur de tumeur p53. Nous poursuivons l’étude du rôle des beta-arrestines dans ces différents contextes. Nous nous intéressons également aux rôles cellulaires de PTEN et des membres de la famille de FAK, à leurs dérégulations dans le cancer ainsi qu’aux potentiels thérapeutiques d’approches permettant de se substituer ou de corriger ces anomalies.
Nos projets en cours se concentrent sur (i) l’impact des modifications post-traductionnelles des beta-arrestines sur leurs localisation subcellulaires et leurs protéomes (ii) la relation structure-fonction des beta-arrestines dans le contexte des signalosomes qu’elles organisent à partir d’approches utilisant des nanotechnologies, (iii) les conséquences fonctionnelles in cellulo et in vivo du trafic intracellulaires des beta-arrestines, (iv) la régulation et les rôles cellulaires des membres de la famille de FAK en aval des RCPGs et en réponse à l’adhésion cellulaire, de la membrane au noyau,  (v) les effets de mutations de PTEN retrouvées dans certains cancers sur sa conformation, son activité et sa localisation subcellulaire ainsi que les conséquences cellulaires qui leurs sont associées y compris lors de la tumorigénèse, (vi) l’utilisation de biosenseurs conformationnels et ciblés au niveau subcellulaire, crible à haut débit et nanotechnologies, afin d’influer sur les fonctions cellulaires de PTEN. Ces outils permettront de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de régulation des fonctions de PTEN et de les exploiter afin de la cibler par des approches à visée thérapeutique.