Nous développons une nouvelle classe d’anti-inflammatoires dédiés aux maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID), qui sont caractérisés par une inflammation aiguë ou chronique touchant tout système organique et par le déséquilibre des cytokines inflammatoires. Les IMID ont une morbidité élevée et sont un fardeau considérable pour les patients, en termes d'altération de la qualité de vie, et pour la société. Nous avons découvert le 2,4-D, un composé anti-inflammatoire naturel ciblant l'axe IL-23/IL-17, identifié ses cibles cellulaires in vitro et son efficacité dans des modèles précliniques d'IMID (création d'une startup et brevet déposé). Notre projet vise à identifier les cibles moléculaires du 2,4-D, à utiliser la chimie médicinale pour la R&D, et à compléter l'étude préclinique dans un modèle animal phare d'IMID (maladie de Crohn) et dans la SLA un modèle de neuroinflammation mortelle. L'objectif est d'accélérer les délais pour une étude de phase I.

Nous avons découvert que le 2,4-D supprime dans les cellules immunitaires humaines, à une concentration micromolaire, la production induite par le lipopolysaccharide de cytokines et de chimiokines-signature des cellules Th17. Ce composé inhibe la libération de la cytokine IL-23 connue pour activer les cellules Th17 (Figure 1). Plusieurs observations indiquent, cependant, que le 2,4-D agit probablement sur plusieurs cibles moléculaire (par exemple sur les effets en aval de la production d'IL-23). Le 2,4-D a été validé avec succès en tant que médicament anti-inflammatoire dans 6 modèles précliniques différents d'IMID (brevet en instance).
Le projet IMIDRUG est financé par l'ANR et le programme de Pré-maturation de l'Université de Paris. Il implique deux équipes de l'Institut Cochin (Stefano Marullo & Bruno Lucas), une équipe de la Faculté de Pharmacie (Michel Vidal), et une équipe du Laboratoire des Saints-Pères, Institut des Neurosciences de Paris (SPPIN) (Daniel Zytnicki) .
Le projet comprend trois objectifs principaux :
- L'identification des cibles moléculaires du 2,4-D (et des composés dérivés) qui sont responsables de ses propriétés anti-inflammatoires
- L'évaluation du 2,4-D comme inhibiteur de la dégénérescence des motoneurones dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique
- L'évaluation de l'effet anti-inflammatoire du 2,4-D dans des modèles précliniques de sclérose en plaques et de maladie de Crohn
La société associée à ce projet (ALLSPIM) fondée par Jean-Marie Andrieu et Wei Lu en 2017, lève actuellement des fonds supplémentaires pour couvrir les dépenses industrielles du projet, notamment : pharmaco-cinétique, métabolisme, pharmacotoxicité, production de synthétique 2, 4-D et composés dérivés (BPF) pour les études de phase I.