Dynamique des réponses immunes dans les tumeurs et les métastases en régression

Projet

Les immunothérapies déclenchent une coopération fructueuse entre lymphocytes T et cellules myéloïdes dans le micro-environnement des tumeurs en régression
Inspirés par les travaux du chirurgien W. Coley il y a plus d'un siècle, nous avons développé des modèles murins dans lesquels il est possible de provoquer la fonte de tumeur solide, en mimant une infection locale pour déclencher une réaction du système immunitaire. Nous avons pu ainsi observer fréquemment des régressions et étudier les mécanismes mis en jeu, une démarche originale au regard des nombreux travaux qui se sont concentrés sur les phénomènes d’échappement tumoraux. De plus, nos lectures nous avaient convaincus qu'une réponse immunitaire efficace devait avoir à la fois une dynamique et une dimension spatiale appropriées pour coordonnées l'action de différents effecteurs immuns (Bercovici and Trautmann, 2012).

Illustration de la régression tumorale, groupe Bercovici, équipe Donnadieu

C'est dans des circonstances inattendues que nous avons observé pour la première fois une activation des macrophages après immunothérapie : la régression tumorale qui suivait l'injection d'un vaccin pour activer spécifiquement des LT CD8+ chez des souris, était précédée d'un influx massif de cellules myéloïdes. Nous avons pu montrer que ces dernières sont ensuite activées par l'IFNɣ produit par les LT CD8+ et acquièrent une activité cytotoxique contre les cellules tumorales (Thoreau et al., 2015). C'était un premier exemple de "ping-pong" entre ces deux types cellulaires.
Nous avons confirmé cette observation dans un deuxième modèle, basé sur l'utilisation d'un puissant inducteur des interférons de type I, IFNα et IFNβ : cette fois encore, la régression est optimale en la présence simultanée et locale des deux effecteurs immuns (Weiss et al., 2017).
La publication de nos résultats remettait en cause la pensée dominante selon laquelle les macrophages étaient délétères pour l’immunité anti-tumorale. Mais les mentalités évoluent, et il est maintenant admis que divers traitements, dont des traitements standards de chimio- et radiothérapies,  les Immune checkpoint blockade anti-PD1/PDL1 et anti-CTLA4, ou les transferts adoptifs de TIL ou de CAR T, s’accompagnent également d’un remodelage drastique du compartiment myéloïde chez les patients répondeurs, en cohérence avec nos prédictions.
Pour aller plus loin, nous avons testé la possibilité de renforcer une coopération entre les cellules T et macrophages pour prévenir la rechute tumorale, une des principales causes de mortalité liées au cancer. En particulier, nous avons considéré que des traitements anti-PD1, qui ont révolutionné la prise en charge des cancers ces dernières années mais ne permettent pas encore de guérir tous les patients, pourraient bénéficier d'une combinaison avec de l'IFNα pour activer plus largement les interactions entre cellules immunes qui infiltrent le tissu tumoral. Nous avons réussi notre pari en montrant que l'injection locale d'IFNα au voisinage de la tumeur, combinée aux anti-PD1, induit des régressions complètes et prévient les rechutes locales. De façon très intéressante, c'est la coopération entre les TIL CD8+ et les macrophages qui est renforcée par ce traitement combiné, plutôt que le nombre ou la fonction de chacun des effecteurs séparément.
Ces résultats apportent donc une preuve de concept importante : stimulées de façon appropriée, et dans ce cas seulement, les cellules myéloïdes qui infiltrent abondement les tumeurs peuvent contribuer activement, aux cotés des lymphocytes T, à faire régresser les tumeurs. Elles ne sont donc pas nécessairement délétères, contrairement à l'idée très largement acceptée ces 20 dernières années.  

Le TGFβ bloque la production d'IFNα et entrave le déclenchement d'une régression tumorale
L’exploration de souris développant spontanément des tumeurs suggérait néanmoins que ces souris étaient beaucoup plus difficiles à traiter que des souris portant des tumeurs transplantées. En effet, nos premières tentatives de traitement avec un agoniste de STING (le DMXAA), révélaient que le modèle murin de tumeurs spontanées MMTV-PyMT était résistant à l'induction d'une régression tumorale par cette drogue, à la différence du modèle transplanté dérivé de ces mêmes cellules tumorales PyMT. Cette observation, initialement très décevante, s’est avérée d'une importance majeure. Cela nous a permis finalement de comprendre que les souris MMTV-PyMT résistaient spécifiquement à l'induction d'une production d’Interféron de type I, et qu’une molécule clé dans cette inhibition était le TGFβ. Le TGFβ s’accumule dans les tumeurs MMTV-PyMT se développant spontanément, mais pas dans les tumeurs transplantées PyMT, ce qui souligne l’importance du choix des modèles murins utilisés dans les études pré-cliniques (Guerin et al., 2020). Nous avons également montré que les macrophages qui infiltrent les tumeurs sont la source majeure d’IFNα produit après ce type d’intervention thérapeutique. Nous avons pu décortiquer un mécanisme sous-jacent à la signalisation par le récepteur du TGFβ qui, en impliquant les molécules HDAC4 et IRF3, bloque l’expression des Interférons de type I. C'est ainsi que le TGFβ, présent dans des tumeurs murines spontanées, bloque l'action anti-tumorale de molécules agissant via la production des interférons de type I.
En combinant une stimulation de la voie des IFN de type I, avec un anticorps bloquant le TGFβ, nous avons pu induire une régression de ces tumeurs spontanées. Ces résultats, publiés dans Nature communications (Guerin et al., 2019), conduisent à une notion importante : comme plusieurs thérapies anti-cancéreuses impliquent la production d’IFN de type I pour être efficaces, leur combinaison avec des inhibiteurs du TGFβ devraient potentialiser la production de cytokines de type I et donc leur efficacité.
Ainsi, dans une tumeur en croissance où ont lieu des phénomènes de réparation tissulaire impliquant le TGFβ, la présence de ce dernier bloque la capacité des macrophages à produire des IFN de type I en réponse à des signaux de danger. En revanche, ce verrou levé, les macrophages deviennent une source majeure d'IFN de type I, et induisent de nombreuses chimiokines requises pour recruter localement des cellules immunitaires.
Nous avons notamment montré que, en produisant du CXCL9, les macrophages facilitent le recrutement des LT Th1, avec un fort effet anti-tumoral. Certes, les macrophages ne reconnaissent pas des antigènes tumoraux, mais leur activation conjointe avec celle des lymphocytes T permettraient d'éliminer même des variants antigéniques d'échappement. Par ailleurs,  l'IFNg produit par les lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux, est indispensable pour induire la production de CXCL9 et l'activité tumoricide des macrophages. Le système est efficace parce que l'échange d'informations entre lymphocytes T et macrophages est bi-directionnel.
Si on considère la dynamique du système, les macrophages n'interviennent pas seulement en amont, comme première ligne de défense de notre organisme, mais peuvent être considérés comme de véritables atouts pour des évènements plus tardifs, lorsque le système adaptatif est mobilisé.
Nous nous attachons actuellement à préciser les mécanismes de cette coopération entre lymphocytes T et cellules myéloïdes, macrophages et monocytes, aux différentes étapes de la régression tumorale et nous avons abordons les répercutions sur la mise en place d’une immunité systémique et protectrice contre la survenue de métastases.

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