Propriétés immuno-régulatrices des enzymes NOS2 et IL4I1 dans le mélanome

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Le mélanome cutané pose un problème de santé publique avec 15 500 nouveaux cas par an en France et une très forte capacité à métastaser. Il est considéré comme l'une des tumeurs solides les plus immunogènes. Ainsi, la présence de lymphocytes T CD8+ infiltrant les tumeurs corrèle avec un bon pronostic. Récemment, les anticorps ciblant les récepteurs inhibiteurs CTLA-4 et PD1, visant à restaurer la fonction de lymphocytes T anti-tumoraux « affaiblis », ont révolutionné le traitement du mélanome cutané métastatique. Cependant, les résultats en termes de survie globale et de réponse sont très variables d’où la nécessité d’approfondir notre connaissance des mécanismes d’échappement immunitaire et d’en identifier de nouveaux acteurs, cibles potentielles de thérapies adjuvantes.

Les  enzymes impliquées dans le catabolisme d’acides aminés représentent des cibles privilégiées pour le traitement du cancer. En particulier, l’équipe a démontré le rôle pro-tumoral de la synthétase de l’oxyde nitrique inductible (iNOS) et de l’IL-4 Induced gene 1 (IL4I1) dans le mélanome, renforçant le rationnel de cibler ces enzymes dans des stratégies thérapeutiques combinatoires (Douguet. 2016 et 2018, Bod. 2017, Ramspott. 2018, Prévost-Blondel. 2019). Nous analysons comment ces enzymes impactent la réponse immunitaire lors des phases précoce et tardive du développement tumoral dans des modèles de mélanome spontané métastatique (souris transgéniques pour l’oncogène RET dont les gènes iNOS ou IL4I1 sont sauvages ou inactivés). En collaboration avec des cliniciens des hôpitaux Cochin Avicenne et Curie, nous déterminons si l’IL4I1 constitue un marqueur pronostique de la maladie et de résistance aux immunothérapies chez les patients atteints de mélanome (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04253080).

En conclusion, le travail de notre groupe est fondamental pour comprendre la complexité des relations entre la cellule tumorale et son micro-environnement, et développer de nouvelles thérapies destinées aux patients atteints de cancer.

Financements

Références

Sélection des principaux articles de l'équipe

IL4I1

Castellano F, Prévost-Blondel A, Cohen JL, Molinier-Frenkel V. What role for AHR activation in IL4I1-mediated immunosuppression ? Oncoimmunol. Vol.10(1), e1924500. 2021.

Puiffe ML, Dupont A, Sako N, Gatineau J, Cohen J, Mestivier D, Le Bon A, Prévost-Blondel A, Castellano F and Molinier-Frenkel V. IL4I1 accelerates the expansion of effector CD8+ T cells at the expense of memory precursors by increasing the threshold of T cell activation. Front. Immunol. 11:600012. 2020. PMID: 33343572

Molinier-Frenkel V, Prévost-Blondel A, Castellano F. The IL4I1 Enzyme: A New Player in the Immunosuppressive Tumor Microenvironment. Cells. 20;8(7):757. 2019

Prévost-Blondel A, Richard Y. IL4-induced gene 1 as an emerging regulator of B-cell biology and its role in cutaneous melanoma? Critical Reviews in Immunology. 39(1):39-57. 2019.   

Ramspott JP, Bekkat F, Bod L, Maryline Favier M, Terris B, Salomon A, Djerroudi L, Zaenker KS, Richard Y, Molinier-Frenkel V, Castellano F, Avril M-F and Prévost-Blondel A. Emerging role of IL-4 induced gene 1 as a prognostic biomarker affecting the local T cell response in human cutaneous melanoma. JID 138(12):2625-2634. 2018

Bod L, Douguet L, Auffray, C, Lengagne R, Bekkat F, Rondeau E, Molinier-Frenkel V, Castellano F, Richard Y and Prévost-Blondel A. IL4-induced gene 1 : a negative immune checkpoint controlling B cell differentiation and activation. J Immunol. 200(3):1027-1038. 2018.

Bod L, Lengagne R, Wroebel L, Ramspott JP, Kato M, Castellano F, Avril MF, Molinier-Frenkel V, and Prévost-Blondel A. IL4-induced gene 1 promotes tumor growth and modulates the tumor microenvironment in a spontaneous model of melanoma. Oncoimmunol. 6(3):e1278331. 2017.

Lasoudris F, Cousin C, Prévost-Blondel A, Martin-Garcia N, Abd-Alsamad I, Ortonne N, Farcet JP, Castellano F, V Molinier-Frenkel. Inhibition of antitumor T-cell response and immune escape in mice associated with IL4I1 expression.  Eur. J. Immunol. 41:1629-38. 2011.

NOS2

Douguet L, Bod L, Labarthe L, Lengagne R, Kato M, Couillin I &  Prévost-Blondel A. Inflammation drives nitric oxide synthase 2 expression by γδ T cells and affects the balance between melanoma and vitiligo associated melanoma. Oncoimmunol. 7(9):e1484979. 2018.

Douguet L, Cherfils-Vicini J, Bod L, Lengagne R, Gilson E and Prévost-Blondel A. Endogenous nitric oxide synthase 2 improves proliferation and glycolysis of γδ T cells. PLoS One. 3;11(11):e0165639. 2016.

Douguet L, Bod L, Lengagne R, Labarthe L, Kato M, Avril MF, and Prévost-Blondel A. Nitric oxide synthase 2 is involved in the pro-tumorigenic potential of γδ17 T cells in melanoma. Oncoimmunol. 5(8):e1208878. 2016.

Mélanome homme

Chapon M, Randriamampita C, Maubec E, Badoual C, Fouquet S, Wang S-F, Marinho E, Farhi D, Garcette M, Jacobelli S, Rouquette A, Carlotti A, Girod A, Prévost-Blondel A, Trautmann A, Avril MF, N Bercovici. Progressive upregulation of PD1 in primary and metastatic melanoma associated with blunted TCR-signalling in infiltrating T lymphocytes. J. Invest. Dermatol. 131:1300-07. 2011.

Wang SF, Fouquet S, Chapon M, Salmon H, Regnier F, Labroquère K, Badoual C, Damotte D, Validir P, Maubec E, Barry N, Cazes A, Vieillefond A, Garcette M, Dieu-Nosjean MC, Zerbib M, Barthes F, Avril MF, Prevost-Blondel A, Randriamampita C, Trautmann A, N Bercovici. Early T cell signalling is reversibly altered in T lymphocytes infiltrating human tumors. Plos One. 6:e17621. 2011.

Nardin A, Wong WC, Tow C, Molina T, Tissier F, Audebourg A, Garcette M, Caignard A, Avril MF, Abastado JP, A Prévost-Blondel. Dacarbazine promotes stromal remodeling and lymphocyte infiltration in cutaneous melanoma lesions. J. Invest. Dermatol. 131(9):1896-905. 2011.

Le Gal FA, Prévost-Blondel A, Lengagne R, Bossus M, Farace F, Chaboissier A, Gras-Masse H, Guillet JG, H Gahéry-Segard. Lipopeptide-based melanoma cancer vaccine induced a strong Mart-27-35 cytotoxic T lymphocyte response in a preclinical study. Int. J. Cancer. 98:221-227. 2002.

Modèles de mélanome: La souris RET et le cochon MeLiM

Blanc F, A Prévost-Blondel, G Piton, E Bouguyon, J-J Leplat, F Andréoletti, G Egidy-Maskos, E Bourneuf, N Bertho,  S Vincent-Naulleau. The composition of circulating leukocytes varies with age and melanoma onset in the MeLiM pig biomedical model. Front. Immunol. 00291 eCollection. 2020.  PMID: 32180771

Pommier A, Audemard A,Durand A, Lengagne R, Delpoux A, Martin B, Douguet L, Le Campion A, Kato M, Avril  MF, Auffray C, Lucas B, Prevost-Blondel A. Inflammatory monocytes are potent anti-tumor effectors controlled by regulatory CD4+ T cells. PNAS. 110(32):13085-13090. 2013.

Toh B, Wang X, Keeble J, Jing Sim W, Khoo K, Wong WC, Kato M, Prevost-Blondel A, Thiery JP, JP Abastado. Mesenchymal Transition and Dissemination of Cancer Cells is driven by Myeloid-Derived Suppressor Cells Infiltrating the Primary Tumor. PLoS Biol. Sep;9(9):e1001162. 2011.

Lengagne R, Pommier A, Caron J, Douguet L, Garcette M, Kato M, Avril MF, Abastado JP, Bercovici N, Lucas B, Prévost-Blondel A. T cells contribute to tumor progression by favoring pro-tumoral properties of intra-tumoral myeloid cells in a mouse model for spontaneous melanoma. Plos One. 6:e20235. 2011.

Eyles J, Puaux AL, Wang X, Toh B, Prakash C, Hong M, Tan TG, Zheng L, Ong LC,  Jin Y, Kato M, Prévost-Blondel A, Chow P, Yang H, Abastado JP. Tumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma. J. Clin. Invest. 120(6):2030-9. 2010.

Lengagne R, Graff-Dubois S, Garcette M, Renia L, Kato M, Guillet JG, Engelhard VH, Avril MF, Abastado JP, Prévost-Blondel A. Distinct role for CD8 T cells toward cutaneous tumors and visceral metastases. J. Immunol. 180:130-7. 2008.

Lengagne R, FA Le Gal, M Garcette, L Fiette, P Ave, M Kato, JP Briand, C Massot, I Nakashima, L Rénia, JG Guillet, A Prévost-Blondel. Spontaneous vitiligo in an animal model for human melanoma: Role of tumor-specific CD8+ T cells. Cancer Research. 64:1496-1501. 2004.

Collaborations sur le mélanome

Iida M, Tazaki, A, Yajima I, Yajima I, Ohgami N, Taguchi N, Goto Y, Kumasaka MY, Prévost-Blondel A, Kono M, Akiyama M, Takahashi M and Kato M. Hair graying with aging in a mice carrying oncogenic RET. Aging Cell. 19(11):e13273. 2020.  PMID: 33159498

Jacquelot N, Yamazaki T, Roberti MP, Andrews MC, Verlingue L, Ferrere G, Duong C, Becharef S, Vétizou M, Daillère R, Messaoudene M, Enot D, Stoll G, Ugel S, Marigo I, Ngiow S, Marabelle A, Prévost-Blondel A, Gaudreau PO, Gopalakrishnan V, Eggermont A, Opolon P, Klein C, Madonna G, Ascierto P, Sucker A, Schadendorf D, Smyth MJ, Soria JC, Kroemer G, Bronte V, Wargo J, and Zitvogel L. Sustained Type I IFN signaling as a mechanism of resistance to PD-1 blockade . Cell Research. 29(10):846-861. 2019.

Végran F, Berger H, Boidot R, Mignot G, Bruchard M, Dosset M, Chalmin F, Rébé C, Dérangère V, Ryffel B, Kato M, Prévost-Blondel A, Ghiringhelli F and Apetoh L. The transcription factor IRF1 dictates the IL-21-dependent anticancer functions of TH9 cells. Nature Immunol. 15(8):758-66. 2014.

Terme M, Ullrich E, Aymeric L, Meinhardt K, Coudert J, Desbois François Ghiringhelli , Viaud S,Ryffel B, Yagita H, Chen L, Mecheri S,  Kaplanski G, Prévost-Blondel A, Kato M, Schultze JL, Tartour E, Kroemer G, Degli-Esposti M, Chaput N, Zitvogel, L. Cancer-induced immunosuppression: IL-18-elicited immunoablative NK cells. Cancer Research. 72(11):2757-67. 2012.

Chauvin JM, Larrieu P, Sarrabayrouse G, Prévost-Blondel A, Lengagne R, Desfrançois J, Labarriere N, Jotereau F. HLA anchor optimization of the Melan-A-HLA-A2 epitope within a long peptide is required for efficient cross-priming of human tumor-reactive T cells. J Immunol. 188(5):2102-10. 2012.

Terme M, Ullrich E, Aymeric L, Meinhardt K, Desbois M, Delahaye N, Viaud S, Ryffel B, Yagita H, Kaplanski G, Prevost-Blondel A, Kato M, Schultze J, Tartour E, Kroemer G, Chaput N, Zitvogel L. IL-18 induces PD1-dependent immunosuppression in cancer. Cancer Research 71(16):5393-5399. 2011.

Actualité

Félicitations à Anna Llebaria Fabrias, lauréate de la Fondation SILAB-Jean-PAUFIQUE 2022 pour son projet de thèse portant sur le Microbiote associé au Mélanome.

Un immense merci à la Fondation qui soutient à nouveau un doctorant de notre équipe.

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