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    Mécanisme moléculaire de l’antagonisme du complexe HUSH par les protéines lentivirales Vpx et Vpr


    Michaël Martin

     

    Vendredi 17 septembre 2021 à 14h30

    Salle Rosalind Franklin, 2ème étage

    Institut Cochin, 22 rue méchain 75014 Paris

    Par visioconférence

    Directrice de thèse : Florence Margottin-Goguet

    Equipe : Rétrovirus, Infection et Latence


    Département : Infection, Immunité, Inflammation

    Résumé :

     

    Les VIH-1 et VIH-2, lentivirus responsables du SIDA, sont issus de transmissions inter-espèces de virus simiens (SIV) à l’homme. Outre leurs protéines de structure et de régulation, les lentivirus codent pour des protéines auxiliaires qui favorisent la réplication virale dans la cellule hôte en contrecarrant des facteurs cellulaires antiviraux, appelés facteurs de restriction. Le mécanisme d’action de ces protéines virales auxiliaires repose souvent sur le détournement de complexes Ubiquitine-Ligases, un mécanisme très répandu chez une grande variété de pathogènes, en vue de dégrader des protéines de la cellule hôte. Ce mécanisme est utilisé par la protéine Vpx, exprimée uniquement par VIH-2 (et non par VIH-1), qui induit la dégradation de SAMDH1, un facteur de restriction bloquant l’étape de transcription inverse. Ainsi, Vpx fait un pont moléculaire entre l’adaptateur DCAF1 du complexe Ubiquitine-Ligase Cul4A-DDB1DCAF1 et SAMHD1, ce qui entraîne l’ubiquitination et la dégradation de SAMHD1.

    En 2018, notre équipe a montré que Vpx induisait la dégradation d’un facteur cellulaire supplémentaire : le complexe HUSH, composé de TASOR, MPP8 et Périphiline. Ce complexe intervient dans la répression épigénétique non seulement de nombreux gènes cellulaires, d’éléments rétro-transposables et de rétrovirus endogènes, mais aussi du génome du VIH intégré dans celui de la cellule infectée. En dégradant HUSH, Vpx favorise l’expression virale.

    Dans ce contexte, les objectifs de ma thèse ont été de :

    (i) Déterminer si le mécanisme de dégradation de HUSH induit par Vpx de VIH2 était identique au mécanisme de dégradation de SAMHD1. J’ai pu mettre en évidence des différences importantes entre les deux mécanismes bien que Vpx utilise, dans les deux cas, le même adaptateur d’Ubiquitine-Ligase, DCAF1 (cœur principal du travail de thèse, article soumis).

    (ii) Caractériser les déterminants moléculaires en jeu dans l’antagonisme de HUSH par d’autres protéines lentivirales. Premièrement, il s’agissait de savoir si les différentes protéines virales apparentées à Vpx chez différentes espèces de virus simiens avaient toutes la même capacité à dégrader le complexe HUSH. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une spécificité lentivirale de l’antagonisme du complexe HUSH, une caractéristique majeure des facteurs de restriction (contribution à l’article Chougui et al., Nature microbiology, 2018). Dans un second temps, ceci m’a conduit à débuter l’étude des déterminants viraux de ces protéines apparentées à Vpx, telles les protéines Vpr de différentes souches de SIVagm (infectant le singe vert africain) qui présentent des phénotypes différents quant à la dégradation de SAMHD1 ou de HUSH (travail en cours).

    L’ensemble des résultats a permis, d’une part de mieux caractériser le mécanisme d’antagonisme de HUSH par les protéines lentivirales Vpx/Vpr, et d’autre part de fournir de premiers outils moléculaires pour différencier l’antagonisme de HUSH de celui de SAMHD1 dans les cellules primaires. Dans le futur, les données pourront aider à mieux comprendre comment diverses protéines lentivirales se sont adaptées à leurs différents substrats cellulaires (et vice-versa) au cours de l’évolution. Enfin, cibler HUSH grâce à l’identification de déterminant d’interaction ou de dégradation pourrait être intéressant pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.