Résumé

Parmi les étiologies associées au cancer colorectal (CCR), une alimentation hyperlipidique (HL) joue un rôle majeur dans leur développement. La cellule cible du CCR est la cellule souche intestinale (CSI), à l'origine de la capacité de renouvellement de cet épithélium et de sa régénération suite à différents stress. La fonctionnalité de ces CSI est contrôlée par des signaux provenant de leur niche mais aussi par l'environnement nutritionnel : le jeûne promeut leur auto-renouvellement, joue un rôle protecteur contre les dommages à l'ADN alors qu'une alimentation HL augmente l'activité des CSI et les rend permissives pour la transformation tumorale. Sachant que l'environnement nutritionnel affecte le devenir des CSI, que la nutrition est un modulateur majeur de l'activité métabolique, l'hypothèse émise était que ces régimes modifiaient le comportement des CSI via des altérations métaboliques. Or, la reprogrammation métabolique est un pilier de la transformation tumorale. Il est donc envisageable que l'activité métabolique des CSI soit aussi un acteur de la transformation tumorale. Les CSI auraient un métabolisme plutôt oxydatif avec une forte concentration de mitochondries, la nature du substrat oxydé méritant d'être clarifiée. Diverses données suggéraient que le substrat oxydé par les CSI était lipidique et impliquait la bêta-oxydation des acides gras contrôlée par le facteur de transcription Pparß. Au vu des données sur ce facteur activé par un ligand lipidique, j'ai voulu comprendre le rôle de Pparß dans l'épithélium intestinal, son implication dans l'activité métabolique des CSI et leur devenir afin de déterminer les mécanismes moléculaires sous-jacents liant nutrition et homéostasie intestinale. Les profils d'expression de Pparß, des enzymes de la bêta-oxydation et leur modulation par l'environnement nutritionnel ont donc été étudiés dans l'épithélium intestinal, de même que l'activité métabolique de ce tissu mais aussi plus spécifiquement celle des CSI à l'aide d'un modèle murin permettant leur tri. J'ai ainsi démontré qu'elles avaient une capacité oxydative modulée par le statut nutritionnel. Via l'invalidation conditionnelle et inductible de Pparß dans l'épithélium intestinal, j'ai montré le rôle clé de Pparß non seulement dans l'activité de bêta-oxydation des CSI mais aussi dans ses capacités d'oxydation du glucose qui étaient elles aussi diminuées. Ce métabolisme, impliqué dans deux situations nutritionnelles opposées conduisant soit à des effets protecteurs pour la CSI (jeûne), soit à des conditions protumorigéniques (régimes HL), suggère que le programme génique des CSI induit lors de ces situations nutritionnelles constituerait deux épigénomes distincts pour la CSI. Le métabolisme génère des métabolites contribuant au contrôle de l'épigénome : parmi les nombreuses marques épigénétiques, le statut d'acétylation des histones lié au pool d'acétyl-CoA a été regardé puisque la bêta-oxydation est une voie majeure de production d'acétyl-CoA. Le statut d'acétylation est aussi fonction de l'activité enzymatique d'histones désacétylases (HDAC) antagonistes des histones acétyltransférases (HAT), inhibées par le bêtahydroxybutyrate, produit de la cétogenèse, dépendante de la bêta-oxydation contrôlée par Pparß. Les profils d'acétylation de l'histone H3, analysés sous différentes conditions nutritionnelles dans les cryptes intestinales montrent qu'ils étaient affectés par le statut nutritionnel et dépendamment de Pparß. De plus, par des analyses utilisant des radiotraceurs, j'ai pu démontrer que les altérations dans les profils d'acétylation des histones étaient liées à l'activité de la voie d'oxydation des lipides et non à celle d'oxydation du glucose et ce, de façon Pparß dépendante. Pparß contribue donc aux effets de l'alimentation sur les profils d'acétylation des histones dans l'épithélium intestinal via ses capacités à moduler l'activité métabolique de ce tissu.