Nous utilisons deux modèles d’étude :

1. Des gastruloïdes : de minuscules structures 3D créées à partir de cellules souches, qui imitent les embryons précoces. Ces modèles nous permettent d’observer en temps réel comment les enhancers régulent les gènes impliqués dans la TEM. Grâce à la microscopie avancée, à l’ingénierie génétique (CRISPR/Cas9) et au séquençage unicellulaire, nous allons : (1) Tester l’impact de la suppression d’enhancers sur les gènes contrôlant l’EMT, notamment le basculement entre E-Cadhérine et N-Cadhérine ; (2) Étudier si les enhancers agissent indépendamment ou en coopération pour réguler ces gènes ; (3) Explorer comment ils réagissent aux signaux de l’environnement et aux variations génétiques, afin de comprendre pourquoi certaines mutations provoquent des maladies. L’utilisation des gastruloïdes permet de réduire le recours aux embryons animaux tout en offrant un modèle pertinent pour comprendre les enhanceropathies et les liens entre développement et cancer.
2. Des cellules épithéliales mammaires humaines : un modèle cellulaire dans lequel la TEM peut être déclenchée de manière contrôlée grâce à l'activation d'un facteur de transcription clé (SNAIL1). Ce système nous permet d'étudier la TEM dans un contexte pathologique, mimant les processus qui mènent à la formation de métastases dans les cancers du sein. En combinant des approches de génomique (ATAC-seq, ChIP-seq, Capture Hi-C), de bio-informatique et d'ingénierie génétique, nous allons : (1) Cartographier les enhancers spécifiques aux états épithélial et mésenchymateux et identifier leurs gènes cibles ; (2) Décrypter les facteurs de transcription et voies de signalisation (TGFβ, Hippo) qui activent ou désactivent ces enhancers lors de la transition ; (3) Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour bloquer la TEM et prévenir la dissémination métastatique.

Ce projet produira une cartographie détaillée de la fonction des enhancers durant la TEM.