La mélatonine est une neurohormone principalement sécrétée par la glande pinéale de façon rythmique, avec un pic de production durant la nuit et une quasi-absence le jour, faisant d’elle un signal clé de la régulation circadienne et saisonnière chez les mammifères. Ses effets biologiques sont médiés par deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), MT₁ et MT₂, qui sont des protéines à sept domaines transmembranaires exprimées dans de nombreux tissus, notamment le cerveau, la rétine et l’hypophyse. Ces deux récepteurs présentent une haute affinité pour la mélatonine et sont classiquement décrits comme couplés aux protéines Gi, une famille de protéines hétérotrimériques dont l’activation conduit à l’inhibition de l’adénylyl cyclase et donc à une diminution de la production d’AMP cyclique (AMPc), molécule second messager essentielle à de nombreuses voies de signalisation intracellulaire. 

Dans cette étude, les auteurs montrent que le récepteur MT₁ est capable de se coupler, non seulement aux protéines Gi, comme attendu, mais aussi aux protéines Gs, des protéines hétérotrimériques qui, contrairement à Gi, stimule l’adénylate cyclase, augmentant ainsi les niveaux intracellulaires d’AMPc et activant en aval des effecteurs tels que la protéine kinase A (PKA) et le facteur de transcription CREB (c-AMP Response Element-binding protein). 

Le couplage de MT₁ aux protéines Gs s’effectue selon un mode dose- et temps- dépendant : in vitro, dans les cellules HEK293, avec de faibles concentrations de mélatonine, MT₁ inhibe la production d’AMPc via Gi. En revanche, à fortes doses, ou après une exposition prolongée de 16 heures mimant les conditions à l’aube (fin de la phase nocturne), MT₁ stimule l’AMPc via Gs, un effet confirmé in vivo dans la pars tuberalis de souris (un ensemble d’axones qui se projettent depuis l’hypothalamus dans l’hypophyse), avec comme marqueur d’activation la phosphorylation de CREB. 

Pour comprendre la base moléculaire de ce couplage atypique, les auteurs ont résolu la structure cryo-EM (Cryogenic electron microscopy) du complexe MT₁-miniGs à 3,0 Å, révélant ainsi un mode de liaison fondamentalement différent de celui du complexe MT₁-Gi : l’hélice α5 de Gs s’insère de façon superficielle du côté des domaines protéiques ICL2/TM3, alors que celle de Gi pénètre plus profondément vers les domaines TM5/TM6, avec des résidus clés Tyr128 et Leu133, résidus dont la mutation abolit la réponse stimulatrice. Des expériences de chimères MT₁/MT₂ ont ensuite montré que de greffer la région TM5-ICL3-TM6 de MT₁ vers MT₂ suffit à conférer le couplage Gs. Seule la séquence minimale comprenant les 12 premiers acides aminés du domaine ICL3 de MT₁ (VRQRVKPDRKPK) semble nécessaire pour conférer ce couplage Gs, notamment via le résidu Val217, qui stabilise l’interface avec Gs. 

En conclusion, sur le plan structural, ce travail révèle qu'un même récepteur peut engager deux protéines G aux rôles opposés via des modes de liaison radicalement distincts, avec l'ICL3 comme acteur central et inattendu du couplage à Gs. Sur le plan physiologique, ce switch Gi/Gs constitue un mécanisme élégant par lequel MT₁ pourrait encoder non seulement la présence de mélatonine, mais aussi sa durée d'action, traduisant ainsi l'information temporelle circadienne en signaux intracellulaires différenciés au sein de la pars tuberalis. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles, en suggérant que cibler sélectivement l'un ou l'autre mode de couplage de MT₁ pourrait permettre de moduler finement les transitions circadiennes, avec des implications potentielles pour le traitement des troubles du rythme biologique, du sommeil et des pathologies associées à un dérèglement de la signalisation mélatoninergique.