L’intestin abrite la plus importante population microbienne du corps humain : le microbiote intestinal. Cet écosystème complexe joue un rôle essentiel dans notre santé et contribue notamment à protéger l’organisme contre la colonisation par des bactéries potentiellement nuisibles. Lorsque le microbiote est perturbé, cet effet protecteur peut être altéré. Pourtant, même chez des individus présentant un microbiote intestinal sain, de nouvelles bactéries peuvent parvenir à s’implanter. « Les mécanismes précis à l’origine de ce phénomène restent encore mal compris. La difficulté vient notamment du fait que chaque individu possède un microbiote spécifique, susceptible d’entraîner des réponses différentes », explique Hugo Barreto, chercheur principal du projet MICROINVADER dans l’équipe d’O. Tenaillon et I. Matic à l’Institut Cochin.

Ce projet vise précisément à comprendre comment les variations interindividuelles du microbiote influencent les dynamiques d’invasion et de colonisation bactériennes. Escherichia coli (E. coli) est une bactérie capable de coloniser de nombreux environnements, dont l’intestin humain. Elle présente une très grande diversité génétique. Certaines souches vivent dans notre intestin, ce sont les bactéries dites « commensales », sans provoquer de maladie, tandis que d’autres peuvent devenir pathogènes. Dans l'intestin humain, E. coli peut également évoluer rapidement. Même chez des personnes en bonne santé, de nouvelles souches peuvent remplacer les souches déjà présentes : un phénomène appelé remplacement de souches.
Pour comprendre ce processus, les chercheurs ont exploité une propriété particulièrement utile d’E. coli : sa facilité de manipulation génétique. Ils ont attribué à différentes souches naturelles, préalablement isolées chez l’être humain, des « codes-barres moléculaires » spécifiques. Ces signatures permettent ensuite de suivre simultanément les différentes souches et d’identifier celles qui réussissent à envahir puis à coloniser un microbiote intestinal donné. Dans le cadre du projet MICROINVADER, les chercheurs ont sélectionné 16 microbiotes intestinaux humains issus de la cohorte NutriNet-Santé. Ces microbiotes ont été cultivés dans des MiniBioRéacteurs (MBRA) dans une enceinte anaérobie reproduisant les conditions dépourvues d’oxygène de l’intestin. Dans ces miniréacteurs, les chercheurs peuvent introduire différentes souches d’E. coli, effectuer des prélèvements réguliers et suivre leur évolution sans les variations comportementales et physiologiques inhérentes à un organisme vivant.
Après quelques jours d’adaptation, un panel de 26 isolats naturels d’E. coli portant chacun un code-barres moléculaire a été introduit dans les microbiotes. L’abondance des différentes souches et l’évolution de leurs codes-barres ont ensuite été suivies au cours du temps. Point important : les microbiotes sélectionnés contenaient déjà une ou plusieurs souches résidentes d’E. coli. Les scientifiques ont donc pu observer en temps réel si les nouvelles souches parvenaient à coexister avec les bactéries résidentes ou à les remplacer. Afin d’étudier également l’évolution des souches colonisante dans un organisme vivant, huit microbiotes humains issus de cette expérience ont ensuite été implantés chez des souris axéniques, c’est-à-dire initialement dépourvues de microbiote. Leur évolution a été suivie pendant deux mois.
Les résultats révèlent une très forte variabilité dans la capacité d’E. coli à envahir et coloniser les différents microbiotes intestinaux humains : les niveaux de colonisation peuvent varier d’un facteur 1 000. L’identité de la souche d’E. coli qui devient dominante après l’invasion dépend également du microbiote du donneur. Cette variabilité s’explique en partie par la diversité du microbiote intestinal humain et par les différences génétiques entre les populations d’E. coli. Mais les chercheurs ont également observé un autre phénomène : la souche envahissante dominante peut évoluer rapidement au cours de la colonisation, modifiant ainsi la dynamique de l’invasion.Les expériences menées chez la souris, dont les analyses se poursuivent aujourdhui, montrent par ailleurs que certains microbiotes humains peuvent limiter l’abondance d’E. coli suivant un facteur 100.
L’un des résultats les plus marquants concerne le remplacement des souches. Dans l’ensemble des microbiotes intestinaux humains testés, les souches résidentes d’E. coli ont finalement été remplacées. Cette observation contraste avec des travaux antérieurs dans lesquels une seule souche était généralement introduite et échouait souvent à coloniser le microbiote. « Cela suggère que le remplacement des souches résulte à la fois de la diversité des bactéries envahissantes et de la composition du microbiote intestinal humain », souligne Hugo Barreto. Ces travaux montrent ainsi que la capacité d’une bactérie à coloniser l’intestin ne dépend pas uniquement de ses propres caractéristiques : elle résulte d’une interaction complexe entre la diversité des bactéries candidates à la colonisation, la composition du microbiote déjà présent et la capacité des nouvelles souches à évoluer rapidement.

Mieux comprendre les mécanismes qui régissent le remplacement des souches bactériennes dans un intestin sain pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. À terme, ces connaissances pourraient notamment permettre de développer des stratégies visant à modifier ou renforcer le microbiote intestinal afin d’empêcher l’installation de bactéries indésirables ou de favoriser des bactéries bénéfiques. Elles pourraient également contribuer à optimiser des approches thérapeutiques fondées sur le microbiote, telles que la transplantation de microbiote fécal.
 

En savoir plus

https://cordis.europa.eu/article/id/467317-how-e-coli-invades-and-colonises-healthy-human-gut-microbiotas)
Projet MICROINVADER - Projet soutenu dans le cadre des Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA).