La mucoviscidose est une maladie génétique qui provoque un mucus épais dans les poumons, favorisant les infections chroniques et une inflammation délétère. Les neutrophiles, cellules immunitaires censées combattre les infections, sont à la fois trop nombreux et dysfonctionnels chez les patients : ils luttent mal contre les bactéries tout en entretenant l'inflammation qui détruit progressivement le tissu pulmonaire. Depuis quelques années, des traitements dits « modulateurs de CFTR », dont la trithérapie élexacaftor-tézacaftor-ivacaftor (ETI, nom commercial : kaftrio), corrigent partiellement la protéine défectueuse et améliorent nettement la fonction respiratoire. Mais leur effet exact sur les neutrophiles restait mal connu.
Les chercheurs ont utilisé une technique de pointe, la cytométrie en flux spectrale, pour mesurer simultanément 24 marqueurs à la surface des neutrophiles de 24 donneurs sains et de 45 adultes atteints de mucoviscidose, avant puis après un traitement par ETI. Cette approche a permis de dresser une carte d'identité très fine de ces cellules et d'identifier des sous-groupes différents au sein de la population des neutrophiles, plutôt que de considérer ces cellules comme uniformes.
Les résultats montrent qu’avant traitement, les neutrophiles des patients présentent un profil particulier, marqué par des signes d'activation immunitaire et des anomalies métaboliques, différent de celui des donneurs sains. Le traitement ETI restaure un sous-groupe de neutrophiles porteurs de deux récepteurs (FPR1 et CXCR2) impliqués dans la détection des agents infectieux et le déplacement vers le site d'infection, un signe encourageant, cohérent avec une meilleure capacité de défense antimicrobienne. Ce sous-groupe est d'autant plus restauré que la fonction de la protéine CFTR s'améliore, telle que mesurée par le test de la sueur.
En revanche, le traitement favorise l'apparition d'un autre sous-groupe de neutrophiles matures portant davantage de PD-L1, une molécule connue pour freiner la réponse immunitaire des cellules T, ainsi que des marqueurs métaboliques (GLUT-1, CD114) et d'adhésion (CD11b, CD11c). Ce sous-groupe, selon les auteurs, pourrait entraver certaines défenses immunitaires plutôt que de les renforcer. Autrement dit, l'ETI ne se contente pas de « réparer » les neutrophiles : il redistribue leurs profils, en améliorant certaines fonctions antimicrobiennes mais en favorisant aussi, possiblement, un profil qui pourrait « affaiblir » la réponse immunitaire.
Les chercheurs restent toutefois prudents, s’ils ont caractérisé le phénotype des neutrophiles, ils n’ont pas testé directement leurs fonctions réelles telles que leur capacité à tuer des bactéries ou leur degré d'immunosuppression. Les données concernent en outre le sang et non les poumons directement ; le comportement de ces neutrophiles une fois recrutés dans les voies respiratoires enflammées pourrait être différents. Enfin, le mécanisme exact par lequel l'ETI agit sur les neutrophiles reste à élucider : on ne sait pas encore s'il s'agit d'une action directe sur la protéine CFTR de ces cellules, ou d'un effet indirect lié à l'amélioration générale de l'état de santé des patients et si ces modulations perdurent ou sont transitoires.
En conclusion, cette étude ouvre la voie à des traitements complémentaires (types «adjuvants») qui viseraient spécifiquement à renforcer dans la mucoviscidose les sous-populations utiles à la défense contre les infections, tout en limitant l'expansion des sous-populations à tendance immunosuppressive.
En savoir plus :
CFTR modulators exert subset-specific phenotype remodeling on circulating neutrophils in cystic fibrosis.
Chable de la Héronnière F, Dhôte T, de Oliveira Formiga R, Regard L, Saraceni-Tasso G, Andrieu M, Many S, Da Silva J, Pène F, Martin C, Ladjemi MZ, Burgel PR, Witko-Sarsat V. Immunohorizons. 2026 Jul 10;10(7)
