Notre objectif est de comprendre comment l'auto-immunité contre les cellules β pancréatiques se développe et progresse vers le diabète de type 1 (T1D), et comment stopper cette progression, avant la destruction des cellules β et la maladie clinique. La destruction des cellules β implique la reconnaissance des complexes peptide-HLA de classe I (pHLA-I) à la surface des cellules β par des lymphocytes T CD8+ autoréactifs. De manière surprenante, nous avons observé que ces lymphocytes T CD8+ reconnaissant les peptides connus et nouveaux des cellules β, que nous avons identifiés par des stratégies peptidomiques et transcriptomiques HLA, circulent à une fréquence similaire chez les patients diabétiques et les donneurs sains et présentent un phénotype largement naïf (Culina et al. Sci Immunol 2018, Gonzalez-Duque et al. Cell Metab 2018, Azoury et al. Diabetes 2020). Ainsi, un état universel d'auto-immunité " bénigne " existe chez tous les individus, dans une mesure beaucoup plus importante qu’auparavant apprécié.
L'objectif global de travail de notre laboratoire est de déchiffrer les mécanismes par lesquels cette auto-immunité bénigne évolue vers le DT1 chez certains individus. Nous proposons que cette progression repose sur deux mécanismes non mutuellement exclusifs : a) la perte de l'ignorance immunitaire envers les antigènes des cellules β qui sont normalement invisibles pour les cellules T (hypothèse centrée sur les cellules β) ; et b) la perte de la régulation immunitaire qui contrôle les lymphocytes T autoréactifs (hypothèse centrée sur les cellules T).

Nous cherchons à savoir si la progression vers le DT1 implique une vulnérabilité différente des cellules β face à un répertoire auto-immun naïf similaire chez tous les individus. Cette vulnérabilité pourrait être modulée par une présentation différente de pHLA par les cellules β ou les cellules dendritiques (DCs) entre les conditions physiologiques d’un individu sain et physiopathologiques du patient diabétique. Dans ce contexte, nous étudions :
- la présentation des antigènes peptidiques par les cellules β (HLA-I) dans des conditions de repos par rapport aux conditions inflammatoires, ou lors d'une infection par des entérovirus (qui sont les premiers candidats environnementaux déclencheurs du T1D). Nous nous intéressons également au peptidome des DCs (HLA-I et HLA-II) qui peuvent apprêter des protéines dérivant de la cellule β.
- le rôle d'autres molécules de surface qui peuvent moduler davantage cette vulnérabilité, telles que les checkpoints inhibiteurs.