Interférences avec la bioénergétique cellulaire, causes et conséquences

Mitochondries, bioénergétique, métabolisme et signalisation
Métabolisme et endocrinologie

Responsable(s) de projet

Frédéric BOUILLAUD Chercheur statutaire Directeur de recherche

L’énergie libérée par le métabolisme oxydatif est convertie en différentes formes : 1) Des ions hydrogène liés à des intermédiaires tels que les couples redox NAD/NADH+H+, FAD/FADH2, FMN/FMNH2, Q/QH2. 2) Des gradients ioniques à travers les membranes biologiques, par exemple le gradient de protons à travers la membrane mitochondriale interne ou la répartition asymétrique des ions Na+ et K+ entre le milieu extérieur et intracellulaire. 3) Des liaisons phosphate riches en énergie : couples ATP/ADP+Pi ou Phosphocréatine/Créatine.
Ceci évoque des batteries avec des potentiels et des capacités différentes. Elles sont connectées : Les électrons et les protons sont dirigés vers l’oxygène dans la chaîne respiratoire mitochondriale, ce transfert d’électron établit le gradient de proton de part et d’autre de la membrane mitochondriale interne, gradient utilisé par l’ATP synthase pour régénérer l’ATP, qui peut être hydrolysé par la Na/K ATPase de la membrane plasmique pour générer le gradient ionique (Na/K) qui permet la transmission nerveuse … L’ATP est la plus flexible des batteries, en plus des transports ioniques (ci-dessus) elle alimente des synthèses (l’addition d’une base à l’ADN/ARN consomme un « ATP » et l’incorporation d’un acide aminé dans une protéine quatre), elle permet le mouvement (contraction musculaire) etc… Toutes ces batteries doivent être continuellement rechargées par l’activité métabolique. L’ATP présent couvre des secondes voire quelques minutes d’activité cellulaire. L’empoisonnement de la respiration cellulaire (cyanure) a des conséquences dramatiques immédiates. Des altérations plus modérées de la bioénergétique cellulaire peuvent-elles alors expliquer des observations ou des pathologies.
Nos projets visent à : a) Reconnaitre et caractériser les effets d’un facteur quelconque (drogue, modification de l’environnement, vieillissement, …) sur la bioénergétique cellulaire ; b) Causer une altération connue de la bioénergétique et d’en examiner les conséquences.

Les membres du projet

Frédéric BOUILLAUD Chercheur statutaire Directeur de recherche

Projet

Pathologies, environment and cellular bioenergetics

Does cellular bioenergetics reflect/influence complex biological processes? This is the origin of numerous collaborations (Le Foll et al. 2021, Grauso et al. 2019, Roux et al. 2019, Lorenz et al. 2017, Wilson et al. 2017, Haidar et al. 2017).
A recurring issue is the effect of small molecules on mitochondrial bioenergetics, for example the influence of methylene blue in (collaboration with Dr Ph Haouzi Pennstate University USA, Haouzi et al. 2019, 2018). This applies to drugs and implies partnership with pharmaceutical companies in the past (Boutin et al. 2019) and presently: Post-Doctoral contract of N Hammad.
Chemicals are not the unique drivers of changes in cellular energy metabolism. For example, we have shown how variations in the external osmotic pressure impact on cellular bioenergetics (Hamraz et al. 2020) and this appears relevant to metabolic changes associated to inflammation.

With these examples we aim to highlight how the constraints imposed by cellular bioenergetics and oxidative metabolism could be relevant in biological models (Ransy et al. 2020, Bouillaud et al. 2021).

Legend: The ATP turnover rate was quantified in pmol/min/well in “Seahorse experiments” with cells (CHO) in their isosmotic medium or in a 2x hypertonic medium. When glucose is present, Hypertonic conditions decrease the contribution of mitochondrial respiration (OxPhos ATP) and promote lactic fermentation (Glycolytic ATP). In absence of glucose Only OxPhos ATP is obtained, cellular ATP turnover rate is reduced and hypertonic conditions reduces it further. Cells remain viable. Therefore, a significant reduction in the cellular energy expenditure (ATP turnover rate) is possible to survive in an environment adverse for cellular bioenergetics.

Cellular ATP turnover rate (adapted from Hamraz et al. 2020)

Decision chart for the Warburg effect (adapted from supplementary in Bouillaud et al. 2021)

Legend: Warburg effect is the persistence of the low yield lactic fermentation although oxygen is available to allow the high yield mitochondrial respiration (mitochondrial oxphos) to take place. This appears therefore as a metabolic bias and reasons for it should be understood. This chart proposes a scheme to decide whether or not a genuine Warburg effect “a preference for lactic fermentation” is taking place opposed to an obligatory adaptation to the impairment of mitochondrial oxphos because of insufficient oxygen supply or direct impairment (poisoning).

Aging process in Ants

This project is supported by a CNRS grant 80prime shared between F. Criscuolo (Institut plurisdisciplinaire Hubert Curien , CNRS UMR Strasbourg) and F Bouillaud (Cochin, Paris),

Maïly Kervella PhD project 2020-2023.

A theory states that aging is directly linked to the intensity of oxidative energy metabolism. To a large extent this is supported by the consideration of metabolic and aging rates in different animals. However, this implies large differences in genomes. Social insects offer a unique opportunity because in a same colony the individuals are genetically close but show different lifetime. For example, with the garden black ant (Lasius niger) under laboratory conditions the queen could live more than ten years while a worker would die within two/three years. In addition, the age of workers could be deduced from their role in the colony. This project compares therefore oxidative metabolism and mitochondrial activity in queens and workers of different age.

Contact

Frédéric Bouillaud

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