Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies caractérisées par une production inefficace de cellules sanguines et une prédisposition dans 30% à 40% des cas à la survenue d’une leucémie aigüe myéloïde (LAM), survenue dans laquelle la participation d’un microenvironnement médullaire (ME) pathologique semble de plus en plus évidente. Afin d’avancer dans la compréhension de cette participation « non hématopoïétique » à la physiopathologie des SMD, notre projet vise à caractériser et à modéliser le ME pathologique des SMD afin d’identifier des dérégulations et de potentielles vulnérabilités thérapeutiques. Adossé à un modèle innovant mis en place au laboratoire et permettant de créer puis d’étudier chez la souris NSG un ME humanisé normal ou pathologique, nous cherchons à mettre en évidence des dérégulations et à leur attribuer un rôle à ce jour non décrit dans la physiopathologie des SMD. Plus récemment décrit, le syndrome VEXAS est quant à lui décrit comme une atteinte de la cellule souche hématopoïétique proche des SMD mais sans capacité à évoluer en LAM dans la limite de nos connaissances actuelles. Fort des outils mis en place au laboratoire, la comparaison du fonctionnement du ME de ces 2 entités nous permettra d’avancer dans la compréhension des mécanismes mis en jeu lors de la transformation leucémique.

Le microenvironnement médullaire (ME) joue un rôle de plus en plus évident dans la physiopathologie des SMD (pour Revue, Friedrich et al, Diagnostics 2022). Le modèle qui, à l'heure actuelle, appréhende au mieux la complexité des hémopathies myéloïdes, est la xénotransplantation, modèle qui ne permet pas une prise de greffe optimale pour toutes les hémopathies myéloïdes, notamment les SMD

En collaboration avec l’équipe de F. Pflumio (IRCM, Laboratoire des cellules souches hématopoïétiques et leucémies), les objectifs principaux de ce projet sont d’avancer dans la description du modèle des hOSSicles (hOss) récemment mis en place au laboratoire à partir de la manipulation de cellules stromales mésenchymateuses (CSM), et de l’appliquer aux SMD et au Syndrome VEXAS

Nous avons montré que les CSM issues de tous les sous-types de SMD étaient capables de générer des hOSS, et que les CSM réamplifiées à partir d’hOSS conservaient leurs caractéristiques moléculaires, soulignant ainsi la pertinence de ce modèle pour reproduire un microenvironnement pathologique humanisé. Nos expériences actuelles tendent à étudier l’impact de ce ME pathologique sur l’accueil d’une hématopoïèse humaine normale.

Ce modèle d’hOss, appliqué aux SMD et au Syndrome VEXAS sur lesquels l’équipe possède une expertise reconnue, devrait permettre d’identifier des vulnérabilités thérapeutiques du ME pathologique qui pourront être associées aux traitements actuels.