Résumé :

La prématurité, définie par une naissance avant 37 semaines d’aménorrhée, constitue une cause majeure de morbidité et de mortalité néonatales. Chez les patientes consultant pour menace d’accouchement prématuré (MAP), la prédiction d’un accouchement dans les 7 jours reste difficile, alors qu’elle conditionne la prise en charge obstétricale. Le projet PrediMAP vise à améliorer cette prédiction par l’association de biomarqueurs cervico-vaginaux à des données cliniques et à développer un dispositif de diagnostic rapide utilisable aux urgences obstétricales. PrediMAP repose sur une signature protéique de l’imminence de l’accouchement (MCP-1, CD14, CD163, CCL18, CD30, IL33R, CD66a, TGFα). L’analyse de la première moitié d'une cohorte prospective de 800 femmes consultant aux urgences pour suspicion de MAP (PrediMAP cohorte 1) a confirmé que trois de ces protéines figuraient parmi les biomarqueurs les plus performants, soutenant l’hypothèse d’une activation inflammatoire à l’approche du travail. Néanmoins, les performances initiales de l’algorithme restaient limitées (AUC = 0,85), suggérant que cette signature n’expliquait pas l’ensemble des accouchements prématurés (AP) imminents. L’étude des patientes mal prédites a permis d’identifier trois protéines supplémentaires différentiellement exprimées : IGFBP-1, VEGF et IL-1β. Ces marqueurs pourraient refléter des mécanismes physiopathologiques distincts, respectivement liés à la rupture prématurée des membranes, à l’incompétence cervicale et à l’infection. Ces résultats conduisent à proposer un modèle dans lequel une inflammation stérile constituerait un mécanisme majoritaire, complété par d’autres voies conduisant au déclenchement prématuré du travail. La combinaison finalement retenue associe trois biomarqueurs à trois données cliniques cervicales. Sur une base de test de 20 patientes (10 ayant accouché prématurément dans les 7 jours et 10 au-delà), cette combinaison a atteint une AUC de 0,96. Un second axe de cette thèse concerne le développement d’un kit d’immuno-PCR multiplex destiné à quantifier les biomarqueurs à partir d’un écouvillon cervico-vaginal grâce au thermocycleur de PCR ultra-rapide Chronos conçu et vendu par BforCure. Les résultats d’immuno-PCR seront combinés aux données cliniques et l’algorithme délivrera un niveau de risque d’accoucher prématurément dans les 7 jours aux urgences obstétricales. Une corrélation entre l’immunoPCR et la méthode de référence a été démontrée. Pour sécuriser les étapes sensibles, le protocole a été partiellement automatisé. Les prochaines étapes porteront sur le dosage des trois biomarqueurs sur les prélèvements de la cohorte 1, puis une nouvelle cohorte prospective de 1800 femmes, ainsi que sur une étude multicentrique d’ergonomie et de reproductibilité reposant sur 200 essais. Enfin, un troisième axe vise à améliorer la prédiction de l’infection néonatale bactérienne précoce. Deux biomarqueurs ont été identifiés dans les sécrétions cervico-vaginales chez les femmes ayant donné naissance à des nouveau-nés infectés. Leur association aux données du microbiote vaginal a permis d’obtenir une AUC de 0,84. Ces résultats soutiennent le développement d’un prototype combinant le dosage de biomarqueurs 2 et la caractérisation moléculaire du microbiote par PCR en gel sur Chronos. Le développement doit désormais permettre le multiplexage de six sondes spécifiques afin de caractériser le microbiote vaginal et d’intégrer ces informations dans un algorithme prédictif. Ces travaux présentent une démarche translationnelle allant de l’identification de signatures biologiques à leur intégration dans des outils diagnostiques rapides. À terme, l’objectif est de disposer d’approches personnalisées permettant d’améliorer la stratification du risque d’accouchement prématuré et d’infection néonatale bactérienne précoce au cours de la prise en charge obstétricale.

Mots-clés : prématurité, accouchement, infection, biomarqueurs, microbiote, algorithme, immuno-PCR, prédiction