Résumé

Les lymphocytes T associés aux muqueuses (MAIT) expriment un récepteur des cellules T (TCR) semi-invariant et sont restreints par la molécule MR1. Les cellules MAIT sont activées par des antigènes microbiens dérivés des vitamines B. Elles peuvent être stimulées lors des infections virales, via leurs différents récepteurs de cytokines, notamment l’IL-12R, l’IL-15R et l’IL-18R, et ainsi produire des molécules pro-inflammatoires et cytotoxiques, comme l’interféron gamma (IFN-γ), le facteur de nécrose tumoral (TNF) et le granzyme B (GzB). Les cellules MAIT sont impliquées dans divers dysfonctionnements immunitaires, notamment dans le diabète de type 1 (DT1).

Le DT1 est caractérisé par la destruction auto-immune des cellules β, productrices d’insuline. Cela entraîne un déficit de sécrétion d’insuline, ce qui induit une hyperglycémie. Les cellules MAIT sont altérées dans le sang des patients DT1 et infiltrent le pancréas des souris diabétiques non obèses (NOD) au moment du début de la maladie, où elles sont cytotoxiques et pro- inflammatoires, ce qui suggère leur rôle dans la pathogenèse. Le DT1 résulte d’une relation complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces déterminants environnementaux, le virus du Coxsackie B4 (CVB4) a été identifié comme agent étiologique potentiel du DT1. Nous avons étudié le rôle des cellules MAIT dans un DT1 induit par l’infection par le CVB4. L’infection de souris NOD MR1-/-, déficientes en cellules MAIT, et de souris NOD Vα19Tg+/-, qui présentent une fréquence accrue de cellules MAIT, met en évidence le rôle prodiabétogène des cellules MAIT. Les cellules MAIT pancréatiques sont très actives et pro inflammatoires lors de l’infection par le CVB4. Un traitement par l’antagoniste des cellules MAIT, acétyl-6-formylpterin (Ac-6-FP), réduit significativement le diabète induit par le CVB4, ainsi que l’activation des cellules MAIT pancréatiques et leur production de cytokines, notamment l’IFN-γ et le TNF. Cet effet est accompagné de l’expression de gènes régulateurs tels qu’Entpd1 (CD39), Ctla4 et Cd200r. De plus, nous démontrons que l’infection par le CVB4 altère la composition du microbiote intestinal, induisant l’activation des cellules MAIT, médiée par leur TCR, comme l’atteste l’expression de Nur77, un gène précoce induit par l’activation du TCR. Néanmoins, l’Ac- 6-FP n’impacte pas l’expression de Nur77 lors de l’infection par le CVB4. En effet, des expériences in vitro démontrent l’engagement du TCR des cellules MAIT, ainsi qu’une signature régulatrice comme observée in vivo, lorsqu’elles sont incubées en présence d’Ac-6-FP et de ligands agonistes. L’analyse transcriptomique unicellulaire des cellules MAIT pancréatiques isolées de souris infectées identifie deux sous-populations, dont l’une présente des fonctions antivirales et cytotoxiques, associées à un profil régulateur caractérisé par l’expression d’Entdp1, Ctla-4, Ptpn22, Socs1 et Lgals-9. Cette transition phénotypique a réduit l’inflammation pancréatique globale, ce qui a diminué l’incidence du diabète. Cette étude démontre le rôle central des cellules MAIT dans le diabète induit par l’infection par le CVB4, ainsi que la possibilité de moduler leurs fonctions afin de réduire l’auto-immunité.

Mots-clefs : cellules MAIT, Infection virales, Autoimmunité, Régulation, Diabète de type 1, Virus du Coxsackie B4, Ac-6-FP