Résumé

L’épuisement ou « exhaustion » des lymphocytes T (LTs) est une cause importante de l’altération des réponses immunitaires anti-tumorales fréquemment observée chez les patients atteints de cancer. Elle se caractérise notamment par une perte progressive des fonctions effectrices des LTs et par l'expression de multiples récepteurs inhibiteurs, et survient lors du vieillissement ou dans des contextes d'inflammation chronique, comme le cancer ou les infections persistantes. L’utilisation de traitements bloquant les récepteurs inhibiteurs a permis d’améliorer grandement le traitement de certains cancers en restaurant les réponses immunitaires anti-tumorales, malheureusement ces traitements ne sont pas toujours efficaces. Notre équipe a précédemment montré que l'exposition aux interférons (IFNs) de type I et au TNFα lors du vieillissement favorise l’exhaustion des LTs, en réduisant l’expression du facteur de transcription Foxo1. Dans le microenvironnement tumoral, les cytokines pro-inflammatoires ont un rôle paradoxal : elles soutiennent l’activation de la réponse immunitaire mais peuvent aussi avoir un effet pro-tumoral.

Mon projet vise à explorer le rôle des IFNs de type I et du TNFα sur l’expression de Foxo1 et l’exhaustion des LTs infiltrant la tumeur et plus globalement leur impact sur la croissance tumorale. Nous avons observé une diminution systématique de l’expression de Foxo1 dans les LTs intra-tumoraux issus de différents modèles murins de tumeurs (transplantées, spontanées ou induites). Elle est corrélée à une augmentation de l’expression de marqueurs d’exhaustion dans le modèle MC38. D’autre part, l’étude transcriptionnelle, épigénétique et phénotypique de LTs CD4 naïfs déficients en Foxo1 révèle un programme de différenciation orienté vers l’exhaustion, suggérant que l’absence de Foxo1 prédispose les LTs à cet état dysfonctionnel. En outre, l’inhibition génétique et pharmacologique de Foxo1 dans les LTs renforce l’expression de certains marqueurs d’exhaustion après 4 jours d'activation in vitro.  Nous avons également montré que les IFNs de type I et le TNFα agissent de manière synergique pour réduire l’expression de Foxo1 dans les LTs, aussi bien in vitro qu’in vivo dans le microenvironnement tumoral, et contribue à renforcer leur état d’exhaustion.

Dans une seconde étude, nous avons exploré l’impact du TNFα sur la croissance tumorale. La délétion du gène du TNFα dans deux lignées tumorales murines (MC38 et EL4) conduit à un rejet tumoral complet in vivo, en l’absence de toute production de TNFα (par l’hôte et par les cellules tumorales). Ce rejet, dépendant des LTs, permet d’induire une réponse lymphocytaire T mémoire efficace à moyen terme. L’élucidation des mécanismes immunitaires impliqués nécessitera l’analyse approfondie du microenvironnement tumoral en l’absence de TNFα.

En conclusion, mes travaux montrent que les IFNs de type I et le TNFα ont un effet synergique dans l’induction de l'exhaustion des LTs intra-tumoraux via la baisse d’expression de Foxo1, contribuant ainsi à l’échec des réponses immunitaires anti-tumorales. Ils mettent aussi en lumière le rôle pro-tumoral majeur du TNFα.