Résumé

Contexte : Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et le virus de l'herpès simplex de type 2 (VHS-2) envahissent les épithéliums génitaux lors de leur transmission sexuelle, VHS-2 contribuant fortement à l'acquisition du VIH-1 lors de co-infection. Le VHS- 2 cible les cellules épithéliales (lytique), les neurones périphériques (latent), et les cellules immunitaires des muqueuses, dont les cellules de Langerhans (LCs) présentatrices d’antigènes. Les LCs sont aussi des cibles précoces du VIH-1, capturant et dégradant les virions, mais certains échappent à la dégradation et sont transférés aux lymphocytes T (LT) CD4+ via des conjugués LC/LT. Les épithéliums muqueux sont innervés par des neurones sensoriels périphériques, dont les nocicepteurs qui conduisent la douleur. Ils expriment le canal ionique transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) activé par des stimuli nocifs comme la capsaïcine (CP), le composant piquant du piment, et entraîne la sécrétion de neuropeptides, dont le calcitonin gene-related peptide (CGRP), un vasodilatateur et immunomodulateur. Les nocicepteurs interagissent avec les LCs, affectant leurs fonctions par la sécrétion de CGRP, témoignant d'une interaction neuro-immunitaire complexe dans les muqueuses. Le laboratoire a découvert que le CGRP exerce des effets antiviraux, inhibant fortement le transfert du VIH- 1 des LCs aux LT CD4+ et l'infection des LCs par le VHS-2.

Objectifs : i) Etudier les mécanismes moléculaires/cellulaires par lesquels le CGRP, son analogue SAX, et son inducteur CP inhibent les infections et co-infections VIH-1 et VHS-2 dans les LCs, ainsi que l'infection VHS-2 des cellules épithéliales génitales ; ii) développer un modèle microfluidique de "muqueuse sur puce" intégrant des nocicepteurs CGRP+ avec des cellules épithéliales/immunitaires des muqueuses, et explorer la propagation du VHS-2. Résultats : Nos modèles de LCs sont issus de LCs dérivées de monocytes (MDLCs) et de LCs isolées du prépuce interne, et nous avons montré que : 1) CGRP inhibe le transfert du VIH-1 des MDLCs aux LT CD4+ en augmentant l'expression du facteur de transcription STAT4. Comme CGRP, SAX inhibe aussi le transfert du VIH-1 par les MDLCs et les LCs tissulaires (Mariotton Front Immunol 2021). 2) CGRP augmente l'expression de la langérine dans les LCs, le récepteur du VIH-1 et du VHS-2, induisant la formation de "double trimères" atypiques de langérine, altérant la liaison virale (Cohen, Mariotton Mucosal Immunol 2022). 3) Les LCs comme les nocicepteurs expriment TRPV1, dont l'activation par la CP induit la sécrétion de CGRP qui inhibe le transfert du VIH-1 par des effets anti-VIH-1 médiés par CGRP, mais pas 4 tous. Les MDLCs ressemblent au sous-type de LCs de l’épiderme récemment identifié dans le prépuce interne qui est langérinehighCD1high, et qui est affecté par le CGRP et la CP (Mariotton PNAS 2023). 4) Dans un modèle in vitro de co-infection VHS-2/VIH-1 dans les MDLCs, VHS- 2 augmente l'infection par le VIH-1 comme attendu. CGRP inhibe à la fois l'infection et la co- infection par le VHS-2 et le VIH-1, alors que la CP n'inhibe que l'infection par le VIH-1 (corrélé à l'absence d'effet sur la langérine). De plus, le CGRP et la CP n'ont aucun effet sur les lignées de cellules épithéliales génitales infectées par le VHS-2. 5) Dans un second modèle microfluidique de "muqueuse sur puce", les nocicepteurs CGRP+ de souris se polarisent et sont préférentiellement ciblés par le VHS-2, induisant une dégénérescence axonale. De plus, les MDLCs infectées par le VHS-2 interagissent avec les axones des nocicepteurs polarisés et relaient le VHS-2.

Conclusions : Nos résultats facilitent la compréhension des rôles antiviraux du CGRP lors d’infections et co-infections par le VHS-2 et le VIH-1 et pourraient contribuer à l'élaboration/repositionnement de microbicides anti-VHS-2/VIH-1 à base de CGRP/CP, agissant sur les LCs et limitant les infections par le VHS-2 et le VIH-1, comme leurs infections synergiques.

Mots clés : Cellules de Langerhans, Langérine, Infections et Co-infections VHS-2/VIH-1, Calcitonin Gene-Related Peptide, Capsaïcine.