Résumé

L'autophagie est un mécanisme, présent dans toutes les cellules, permettant la capture de composés intracellulaires et leur dégradation par le lysosome. Notre équipe a démontré le rôle de l'autophagie dans l'épithélium intestinal dans la gestion du stress et la survie des cellules souches intestinales (CSI), ainsi que dans le contrôle du développement tumoral grâce à la mise en place d'une immunosurveillance dans les cancers colorectaux (CRC). De plus, des altérations de l'autophagie ont fréquemment été rapportées dans la littérature chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Ainsi, mieux comprendre de quelle manière l'autophagie dans l'épithélium intestinal régule l'immunité pourrait permettre de mieux appréhender ces pathologies. A l'aide d'un modèle murin permettant la délétion du gène Atg7, nous avons caractérisé le rôle de l'autophagie dans la cellule épithéliale intestinale sur le contrôle de la réponse immunitaire en analysant son effet lors d'infections bactériennes, sur la niche des CSI et sur le microenvironnement immunitaire tumoral. En premier lieu, nous avons démontré que les souris déficientes pour l'autophagie dans l'épithélium intestinal sont résistantes au pathogène Citrobacter rodentium, couramment utilisé pour modéliser les infections aux Escherichia coli pathogènes chez l'homme. Nous avons observé que la perte d'Atg7 dans l'épithélium intestinal limite l'inflammation et l'hyperplasie médiées par cette bactérie. Nos résultats montrent que l'inhibition de l'autophagie réduit le recrutement de lymphocytes T CD4+ et met en place une réponse immunitaire TH17/Treg par un mécanisme dépendant du microbiote. Nos travaux soulignent également la singularité du microbiote des souris mutées pour Atg7 et son potentiel anti-inflammatoire, probablement grâce à la surreprésentation des bactéries Clostridium cluster IV. Dans un second temps, nous avons montré que l'autophagie contribue à l'expression du CMH-II par les CSI. L'inhibition de l'autophagie réduit l'expression du CMH-II à la surface des CSI et est associée à une altération de la niche immunitaire. Cette altération est caractérisée par la diminution du nombre de lymphocytes T CD4+ aux abords des CSI et par l'augmentation de la proportion de Treg à leur contact. Par ailleurs, grâce à un modèle murin déficient pour le CMH-II, nous avons identifié certaines modifications dans l'épithélium intestinal des souris mutées pour Atg7, pouvant être attribuées à la perte du CMH-II dans les CSI. Enfin, dans un contexte tumoral médié par la perte d'Apc, nous avons prouvé que l'inhibition de l'autophagie médiée par la perte du gène Atg7 permet la réexpression du CMH-I dans les tumeurs intestinales et la présence d'un infiltrat immunitaire intratumoral, en particulier des lymphocytes T CD8+, capables d'inhiber le développement du CRC. Dans leur ensemble, ces travaux mettent en lumière l'importance de l'autophagie dans la communication entre les cellules épithéliales intestinales et l'immunité. Ils permettent également de souligner le potentiel effet thérapeutique que peut avoir l'inhibition de l'autophagie sur la réponse immunitaire dans différents contextes pathologiques.

Mots clés : autophagie, intestin, CMH, cellule souche intestinale, cancer colorectal, Citrobacter rodentium, immunité, microbiote