Résumé

La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle dynamique des protéines, consistant en la fixation de N-acétyglucosamine (GlcNAc) aux résidus sérine/thréonine. Cette modification n'est médiée que par une seule paire d'enzymes : l'OGT, qui ajoute la GlcNAc à la protéine, et l'OGA, qui hydrolyse et élimine le fragment GlcNAc. Cette modification se produit dans les compartiments nucléaires, cytosoliques et mitochondriaux. En modulant la stabilité des protéines, l'activité enzymatique, la localisation subcellulaire et les interactions protéine-protéine, la O-GlcNAcylation régule de nombreux processus cellulaires physiologiques et pathologiques.

Des travaux antérieurs menés par notre laboratoire ont démontré que la suppression spécifique de l'OGT dans les macrophages augmente l'effet du LPS sur l'expression de NOS2 et la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui suggère que la O-GlcNAcylation limite l'inflammation excessive.

Dans le présent travail, grâce à l'utilisation d'une inhibition pharmacologique de l'OGT et d'un modèle de macrophages invalidés pour l’Ogt, nous avons observé que la déficience en O-GlcNAcylation augmentait la production de ROS mitochondriaux, les marqueurs de stress oxydatif et l'expression des gènes pro-inflammatoires lors d'une stimulation par le LPS. Le profil hyper-inflammatoire était partiellement corrigé par le piégeur de ROS mitochondriaux MitoTEMPO, ce qui indique un rôle de ces ROS dans les effets observés. En accord avec cette notion, le marqueur du stress oxydatif mitochondrial SOD2 est fortement corrélé à l'expression des gènes inflammatoires dans les macrophages Ogt-KO. De plus, nous avons également constaté que le LPS induit la O-GlcNAcylation des protéines dans le compartiment mitochondrial, confirmant le rôle potentiel de cette modification dans la régulation de l'homéostasie des ROS mitochondriaux lors d'une stimulation par le LPS.

Dans l'ensemble, nos résultats révèlent un nouveau rôle de la O-GlcNAcylation dans le contrôle des réponses inflammatoires des macrophages par la régulation de l'homéostasie des ROS mitochondriaux. Nos travaux mettent en évidence les mitochondries comme des sites critiques où les voies métaboliques et inflammatoires convergent via la signalisation O-GlcNAc, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur la régulation de l'activation immunitaire innée dans des conditions de stress.

Mots clefs :

O-GlcNAcylation, Modification post-traductionnelle, Macrophage, Voies pro-inflammatoires, Fonctions mitochondriales, Espèces réactives de l'oxygène, Réponse au stress oxydatif