Résumé :

La barrière hémato-encéphalique (BHE) humaine constitue une interface neurovasculaire dynamique qui maintien de l'homéostasie et le bon déroulement du développement cérébrale. Malgré son rôle central dans la physiologie cérébrale, les mécanismes de maintien et altération de la BHE demeurent imparfaitement compris, principalement en raison de l'absence de modèles expérimentaux capables de reproduire fidèlement la complexité du microenvironnement humain. Cette limite est particulièrement critique dans les contextes pathologiques où des cellules circulantes franchissent la BHE pour coloniser le SNC, comme dans la leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T). L'atteinte du SNC constitue en effet un déterminant majeur du pronostic des patients. Afin de prévenir cette complication, les protocoles thérapeutiques reposent systématiquement sur une chimiothérapie intrathécale prophylactique, dont la toxicité neurologique est importante. Par ailleurs, le cerveau est désormais reconnu comme un véritable sanctuaire thérapeutique, offrant aux cellules leucémiques un microenvironnement protecteur favorisant leur persistance et leur résistance aux traitements. Les modèles in vitro conventionnels et les modèles murins ont largement contribué à l'étude de l'infiltration cérébrale des cellules leucémiques. Toutefois, ils ne reproduisent pas les caractéristiques propres au microenvironnement humain, notamment ses spécificités génétiques, architecturales et fonctionnelles. Le développement de modèles humanisés constitue donc une étape essentielle pour dépasser ces limitations expérimentales.

Dans ce contexte, cette thèse a comme objectif de développer des organoïdes vascularisés de moelle osseuse (BMO, Abarrategi et al., 2017) et des organoïdes cérébraux vascularisés (BO, Le Guennec et al., manuscrit soumis, 2026), intégrant des compartiments endothéliaux et périvasculaires reproduisant certaines caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l’unité neurovasculaire. Ce système offre un outil expérimental permettant d’étudier les interactions entre les cellules leucémiques et les niches vasculaires. Nous avons caractérisé les mécanismes de l’infiltration cérébrale au cours de la LAL-T à l’aide de ces modèles. Nous montrons notamment les conséquences de l’infiltration des cellules leucémiques sur l’architecture et la fonction de la BHE, ainsi que les déterminants moléculaires associés à la dissémination vers le SNC, dans la perspective d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Mots clés : Barrière hémato-encéphalique, Adaptation au stress, Infiltration cérébrale, Leucémie aiguë lymphoblastique T, Microenvironnement cérébral humain, Organoïdes cérébraux, Organoïdes de moelle osseuse, Perméabilité, Remodelage vasculaire, Résistance thérapeutique, Système nerveux central, Unité neurovasculaire.