Résumé :

La cicatrisation est un processus très complexe qui nécessite la participation de plusieurs types de cellules provenant de la peau ou de la moelle osseuse. Mon travail est axé sur l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des retards de cicatrisation, qui reste un problème de santé mondial important. Tout d'abord, nous avons exploré le potentiel des cellules microchimériques foetales (FMC) pour améliorer la cicatrisation des plaies maternelles. Nous avons constaté que la cicatrisation de la peau était améliorée de manière similaire chez les souris post-partum, grâce à une augmentation de la prolifération et de l'angiogenèse, que durant la grossesse. En outre, nous avons montré que les ulcères chroniques des souris SAD-1 (modèle de drépanocytose) post-partum guérissaient plus rapidement que ceux des souris vierges. Ce phénomène était associé au recrutement de cellules foetales dans les plaies maternelles, exprimant des marqueurs de leucocytes et de cellules endothéliales. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que les capacités de cicatrisation des FMC sont maintenues longtemps après l'accouchement. Deuxièmement, nous avons étudié le rôle pathogène des neutrophil extracellular traps (NET) dans les ulcères de la drépanocytose, en utilisant un modèle de souris humanisé appelé souris TOWNES. Nous avons observé que les jeunes souris drépanocytaires présentaient un retard significatif de cicatrisation, associé à une réduction de la formation de néo-épiderme et de l'angiogenèse chez les souris drépanocytaires (SS) par rapport aux souris de contrôle (AA). La peau des souris SS ne présentait pas de différence architecturale majeure par rapport à celle des souris AA. Par contre, les souris SS présentaient plus de neutrophiles circulants à l'état stable, en raison d'une augmentation des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques dans la moelle osseuse avec des capacités de clonogénicité plus élevées. Les neutrophiles des souris SS étaient plus activés et libéraient plus de pièges extracellulaires neutrophiles. De même, les neutrophiles et les NET étaient plus nombreux dans la plaie chez les souris SS. La réduction du nombre de neutrophiles par un traitement de courte durée à l'hydroxyurée améliorait la cicatrisation des plaies chez les souris SS, de la même manière que le traitement avec des inhibiteurs de NET (Dnase I ou inhibiteur de PAD4). Pour montrer que ce retard de cicatrisation était dû à des défauts dans les cellules recrutées par la moelle osseuse et non dans les cellules résidentes de la peau, nous avons greffé des souris AA avec de la moelle osseuse AA (contrôle, AA => AA) ou SS (SS => AA). La cicatrisation de la peau était significativement retardée chez les souris SS => AA, mais ce retard était partiellement corrigé par un traitement inhibiteur de PAD4. Dans l'ensemble, ce travail démontre le rôle pathogène des neutrophiles et des NET dans les ulcères chroniques de la drépanocytose en utilisant un modèle de souris humanisé. Enfin, nous avons étudié le rôle du récepteur minéralocorticoïde (MR) dans l'altération de la cicatrisation induite par les glucocorticoïdes (GC). Nos résultats ont montré que la stimulation persistante du MR par les GC était responsable des effets cutanés délétères des GC et peuvent être corrigés par le blocage du MR. Ensuite, nous avons identifié un rôle significatif de la signalisation MR dans l'inflammation et l'altération de l’angiogenèse qui accompagnent le retard de cicatrisation induit par les dermocorticoïdes. Nous avons montré que le MR des cellules myéloïdes joue un rôle essentiel dans la promotion de l'inflammation locale. Lorsque le MR est inactivé dans les cellules myéloïdes, en particulier les macrophages, il en résulte une polarisation anti-inflammatoire des macrophages et une angiogenèse dermique, ce qui favorise la réparation des tissus. Cela suggère que les inhibiteurs du MR pourraient être efficaces pour pévenir les effets secondaires cutanés des GC. En résumé, mes recherches doctorales ont contribué à une meilleure compréhension des différents mécanismes qui conduisent à des défauts de cicatrisation. Cela a permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques potentielles qui pourraient être transformés en médicaments à l'avenir pour traiter les retards de cicatrisation.