Résumé :

Le VIH-1 demeure un enjeu majeur de santé publique mondiale, malgré l’efficacité considérable des traitements antirétroviraux combinés pour contrôler la réplication virale. L’un des principaux obstacles à l’éradication du virus est la persistance de réservoirs viraux à long terme dans les tissus des personnes vivant avec le VIH. Parmi les cellules cibles du VIH-1, les macrophages sont considérés comme des acteurs importants de la dissémination virale, de la persistance de l’infection et de l’établissement de ces réservoirs. Bien que les macrophages soient relativement résistants à l’infection par des particules virales libres en raison de la forte expression de facteurs cellulaires de restriction, le VIH-1 peut être transmis efficacement à ces cellules par transfert cellule-à-cellule à partir de lymphocytes T CD4 infectés. En particulier, la fusion entre lymphocytes T infectés et macrophages conduit à la formation de cellules géantes multinucléées hautement productrices de virus, fréquemment observées dans les tissus infectés.

Cette thèse montre que le transfert du VIH-1 aux macrophages par fusion cellule-à-cellule contourne plusieurs mécanismes antiviraux qui limitent normalement l’infection. Les protéines auxiliaires virales Vif, Vpr, Nef et Vpu, connues pour neutraliser des facteurs de restriction cellulaires lors de l’infection par virus libres, ne sont pas requises pour cette voie d’infection. De plus, la stimulation par l’interféron de type I ne bloque pas efficacement l’infection des macrophages par fusion cellule-à-cellule. En accord avec ces observations, la déplétion des facteurs de restriction SERINC5, APOBEC3G et BST-2/tetherin n’altère pas significativement la propagation virale, la formation des cellules géantes multinucléées, ni la production virale dans les macrophages.

Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués, les différents noyaux présents dans les cellules géantes multinucléées ont été étudiés. Les résultats montrent que les noyaux dérivés des lymphocytes T infectés demeurent transcriptionnellement actifs après la fusion avec les macrophages cibles, contribuant probablement au maintien de la réplication virale dans ces cellules hybrides. Par ailleurs, de l’ADN viral est détecté de manière inattendue dans les noyaux myéloïdes peu de temps après la fusion, suggérant que du matériel viral peut accéder rapidement aux noyaux des macrophages lors de ce processus. Enfin, bien que ce mode d’infection soit résistant aux antirétroviraux ciblant les étapes précoces de la réplication virale, il demeure sensible à l’inhibiteur de protéase nelfinavir, révélant ainsi une vulnérabilité sélective au niveau de la maturation virale. L’ensemble de ces résultats montre que l’infection des macrophages par le VIH-1 via la fusion cellule-à-cellule constitue une voie particulièrement efficace, capable de contourner les restrictions antivirales innées ainsi qu’une partie des traitements antirétroviraux, et pourrait ainsi contribuer à la persistance des réservoirs viraux macrophagiques.