Résumé

Le paludisme demeure l’une des principales maladies infectieuses dans le monde, responsable de plus de 240 millions de cas et plus de 600 000 décès par an. Les gamétocytes matures, stades sexués de Plasmodium falciparum, sont les seules formes capables d’assurer la transmission du parasite de l’Homme au moustique anophèle, et constituent donc une cible clé pour l’élimination du paludisme. Ces stades sexués représentent un goulot d’étranglement du cycle parasitaire, mais leur faible activité métabolique les rend difficiles à cibler avec les traitements actuels. Pour persister plusieurs semaines dans la circulation, les gamétocytes modifient les propriétés mécaniques de leur érythrocyte hôte. En effet, les érythrocytes infectés par les gamétocytes (EIG) matures sont plus déformables et moins perméables que les EIG immatures, ce qui leur permet d’échapper à la rétention splénique et à l’hémolyse. Altérer ces propriétés mécaniques pourrait ainsi favoriser leur élimination et limiter la transmission au vecteur.

Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse a été d’explorer les mécanismes moléculaires qui régulent les propriétés mécaniques des EIG. Alors que des travaux précédents ont établi que les propriétés mécaniques sont régulées par des dynamiques de phosphorylations, nous avons étudié le rôle de la phosphatase PfPP1 dans ces mécanismes. Nos résultats révèlent que PfPP1 est impliquée à la fois dans la régulation de la déformabilité et de la perméabilité des EIG, via des déphosphorylations dépendantes de la PKA, et qu’elle intervient aussi dans la gamétogenèse en activant la voie du GMPc.

Dans un second temps, nous avons étudié le mécanisme d’action du tadalafil, inhibiteur de phosphodiestérases, qui augmente la rigidité et la perméabilité des EIG in vitro et les élimine de la circulation sanguine in vivo dans un modèle murin humanisé. Nous montrons que cet effet dépend de la voie GMPc-PfPKG dans les stades sexués mais aussi asexués, et semble également impliquer la PfCK2. Pour comprendre plus en détail son mécanisme d’action, nous avons étudié les changements de phosphorylation induits par le tadalafil dans les EIG. Cette analyse a révélé un nouvel acteur, la protéine PfEPF1 (Exported Protein Family 1), capable d’augmenter la rigidité des EIG.

Ce travail a permis d’approfondir la compréhension des voies de signalisation qui régulent les propriétés mécaniques des EIG de Plasmodium falciparum. Il révèle de potentielles cibles thérapeutiques pour le développement de stratégies anti-transmission, pour ainsi limiter la propagation du parasite.