Résumé

L’intestin assure deux fonctions essentielles : la digestion et l’absorption des nutriments, tout en constituant une barrière sélective contre les agressions extérieures (bactéries, toxines, antigènes alimentaires). Pour remplir ce double rôle, il repose sur une barrière épithéliale spécialisée, perméable aux nutriments mais imperméable aux pathogènes. Cette barrière est assurée par l'intégrité des jonctions serrées, un mucus protecteur et la production de peptides antimicrobiens. Des études ont mis en évidence qu’une altération de cette barrière, conduisant à une hyperperméabilité intestinale, constitue une caractéristique commune des maladies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2. Cette perméabilité accrue favorise le passage de dérivés microbiens, notamment les lipopolysaccharides (LPS), dans la circulation sanguine, alimentant ainsi une inflammation systémique de bas grade. Parmi les facteurs identifiés comme déclencheurs de cette altération figurent une alimentation riche en graisses (HFD), une dysbiose intestinale, et l’hyperglycémie chronique. Si le rôle de cette dernière a été relativement bien étudié, celui de l’insulinorésistance — autre pilier du syndrome métabolique — demeure mal compris, en partie du fait de sa fréquente association avec l’adiposité, rendant difficile l’analyse de ses effets propres.

Afin de spécifiquement évaluer l’impact de la signalisation insulinique intestinale, indépendamment de l’obésité et de l’hyperglycémie, nous avons caractérisé deux modèles murins complémentaires : (i) un modèle pharmacologique basé sur l’inhibition systémique du récepteur de l’insuline via l’antagoniste S961, et (ii) un modèle génétique de délétion inductible du récepteur de l’insuline spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales (IRΔGUT). Ces deux modèles sont normopondéraux, et seul le second est normoglycémique, ce qui permet de dissocier les effets de l’insulinorésistance intestinale des autres composantes du syndrome métabolique. Nos travaux montrent que la perte de signalisation insulinique dans l’épithélium intestinal induit une augmentation significative de la perméabilité colique, en l’absence d’obésité, d’hyperglycémie ou d’inflammation systémique. Ce défaut de barrière est associé à une altération des défenses antimicrobiennes des cellules de Paneth, une dysbiose cæcale marquée (notamment une augmentation de bactéries pro-inflammatoires), un rapprochement du microbiote de l’épithélium, ainsi qu’un enrichissement en métabolites délétères pour la barrière intestinale. Nous mettons également en évidence un défaut intrinsèque des cellules souches intestinales (CSI), qui présentent une reprogrammation métabolique orientée vers une phosphorylation oxydative accrue, accompagnée d’une baisse de l’expression de leurs marqueurs et d’une réduction de leur potentiel prolifératif. Ce phénotype se manifeste ex vivo par une diminution de la taille des organoïdes enrichis en CSI. In vivo, il se traduit par une altération de la régénération épithéliale après inflammation induite par le DSS et une sensibilité accrue aux infections entéropathogènes à Salmonella typhimurium et Citrobacter rodentium. Les altérations liées à la perméabilité, aux défenses antimicrobiennes et aux marqueurs CSI sont encore amplifiées dans un contexte d’hyperglycémie sévère induite par le S961, suggérant un effet synergique entre l’insulinorésistance et l’hyperglycémie sur la barrière intestinale.

En conclusion, nos résultats démontrent que la signalisation insulinique intestinale est un régulateur clé de l’intégrité de la barrière intestinale, du métabolisme et de l’homéostasie des cellules souches intestinales. Son altération, comme observée dans le syndrome métabolique, pourrait contribuer activement à l’établissement d’une dysbiose, d’une hyperperméabilité et, in fine, à la chronicisation de l’inflammation métabolique.

Mots clés : Barrière intestinale – Hyperperméabilité – Maladies métaboliques- Obésité- Diabète de type 2 – Cellules de Paneth – Peptides antimicrobiens – Cellules souches intestinales – Organoïdes